Domov > Hudba > Genetika a epigenetika: základné pojmy. Epigenetika: čo riadi náš genetický kód? Genetická a epigenetická regulácia bunkového cyklu


Genetika a epigenetika: základné pojmy. Epigenetika: čo riadi náš genetický kód? Genetická a epigenetická regulácia bunkového cyklu




Epigenetika je relatívne nové odvetvie genetiky a je označované za jeden z najdôležitejších biologických objavov od objavenia DNA. Kedysi sa myslelo, že súbor génov, s ktorými sme sa narodili, nezvratne určuje náš život. Dnes je však známe, že gény možno zapínať a vypínať a viac či menej prejavovať pod vplyvom rôznych faktorov životného štýlu.

stránka vám povie, čo je epigenetika, ako funguje a čo môžete urobiť, aby ste zvýšili svoje šance na výhru v lotérii zdravia.

Epigenetika: zmeny životného štýlu sú kľúčom k zmene génov

epigenetika - veda, ktorá študuje procesy, ktoré vedú k zmene aktivity génov bez zmeny sekvencie DNA. Jednoducho povedané, epigenetika študuje vplyv vonkajších faktorov na aktivitu génov.

Projekt Human Genome Project identifikoval 25 000 génov v ľudskej DNA. DNA možno nazvať kódom, ktorý organizmus používa na stavbu a prestavbu. Samotné gény však potrebujú „inštrukcie“, ktorými určia potrebné úkony a čas ich vykonania.

Epigenetické modifikácie sú tie inštrukcie.

Existuje niekoľko typov takýchto modifikácií, ale dve hlavné sú tie, ktoré ovplyvňujú metylové skupiny (uhlík a vodík) a históny (proteíny).

Aby ste pochopili, ako modifikácie fungujú, predstavte si, že gén je žiarovka. Metylové skupiny fungujú ako spínač svetla (t. j. gén) a históny ako regulátor intenzity svetla (t. j. regulujú úroveň aktivity génu). Takže sa verí, že človek má štyri milióny týchto spínačov, ktoré sa aktivujú pod vplyvom životného štýlu a vonkajších faktorov.

Kľúčom k pochopeniu vplyvu vonkajších faktorov na aktivitu génov bolo pozorovanie života jednovaječných dvojčiat. Pozorovania ukázali, aké silné môžu byť zmeny v génoch takýchto dvojčiat, ktoré vedú k odlišnému životnému štýlu v rôznych vonkajších podmienkach.

Jednovaječné dvojčatá majú mať „bežné“ choroby, ale často to tak nie je: alkoholizmus, Alzheimerova choroba, bipolárna porucha, schizofrénia, cukrovka, rakovina, Crohnova choroba a reumatoidná artritída sa môžu v závislosti od rôznych faktorov objaviť len u jedného dvojčaťa. Dôvodom je toto epigenetický drift- zmena génovej expresie súvisiaca s vekom.

Tajomstvá epigenetiky: Ako faktory životného štýlu ovplyvňujú gény

Výskum v oblasti epigenetiky ukázal, že iba 5 % génových mutácií spojených s ochorením je úplne deterministických; zvyšných 95 % môže byť ovplyvnených stravou, správaním a inými faktormi prostredia. Program zdravého životného štýlu vám umožňuje zmeniť aktivitu 4 000 až 5 000 rôznych génov.

Nie sme len súhrnom génov, s ktorými sme sa narodili. Je to človek, ktorý je užívateľom, je to on, kto ovláda svoje gény. Zároveň nie je až také dôležité, aké „genetické mapy“ vám príroda dala – dôležité je, čo s nimi budete robiť.

Epigenetika je stále v plienkach a treba sa ešte veľa naučiť, existujú však dôkazy o tom, aké sú hlavné faktory životného štýlu, ktoré ovplyvňujú expresiu génov.

  1. Výživa, spánok a cvičenie

Nie je prekvapujúce, že výživa môže ovplyvniť stav DNA. Strava s vysokým obsahom spracovaných uhľohydrátov spôsobuje, že na DNA „útočia“ vysoké hladiny glukózy v krvi. Na druhej strane poškodenie DNA možno zvrátiť:

  • sulforafan (nachádza sa v brokolici);
  • kurkumín (ako súčasť kurkumy);
  • epigalokatechín-3-galát (nachádza sa v zelenom čaji);
  • resveratrol (nachádza sa v hrozne a víne).

Čo sa týka spánku, už len týždeň nedostatku spánku negatívne ovplyvňuje činnosť viac ako 700 génov. Expresiu génov (117) priaznivo ovplyvňuje šport.

  1. Stres, vzťahy a dokonca aj myšlienky

Epigenetici tvrdia, že gény neovplyvňujú len „hmatateľné“ faktory ako strava, spánok a cvičenie. Ako sa ukazuje, stres, vzťahy s ľuďmi a vaše myšlienky sú tiež významné faktory ovplyvňujúce génovú expresiu. Takže:

  • meditácia potláča expresiu prozápalových génov, pomáha bojovať proti zápalu, t.j. chrániť pred Alzheimerovou chorobou, rakovinou, srdcovými chorobami a cukrovkou; zároveň je účinok takejto praxe viditeľný po 8 hodinách vyučovania;
  • 400 vedeckých štúdií ukázalo, že vďačnosť, láskavosť, optimizmus a rôzne techniky, ktoré zapájajú myseľ a telo, majú pozitívny vplyv na génovú expresiu;
  • nedostatok aktivity, zlá výživa, neustále negatívne emócie, toxíny a zlé návyky, ako aj trauma a stres spúšťajú negatívne epigenetické zmeny.

Trvanie výsledkov epigenetických zmien a budúcnosť epigenetiky

Jedným z najprekvapujúcejších a najkontroverznejších objavov je, že epigenetické zmeny sa prenášajú na ďalšiu generáciu bez zmeny sekvencie génov. Doktor Mitchell Gaynor, autor knihy The Gene Therapy Plan: Take Control of Your Genetic Fate Through Diet and Lifestyle, verí, že génová expresia je tiež zdedená.

Epigenetika, hovorí Dr. Randy Jirtle, dokazuje, že sme zodpovední aj za integritu nášho genómu. Kedysi sme si mysleli, že všetko závisí od génov. Epigenetika nám umožňuje pochopiť, že naše správanie a zvyky môžu ovplyvniť expresiu génov v budúcich generáciách.

Epigenetika je komplexná veda s veľkým potenciálom. Stále je potrebné vykonať veľa práce, aby sme presne určili, ktoré faktory prostredia ovplyvňujú naše gény, ako môžeme (a môžeme) zvrátiť choroby alebo im čo najefektívnejšie predchádzať.

Organizmus s prostredím počas formovania fenotypu. Študuje mechanizmy, pomocou ktorých možno na základe genetickej informácie obsiahnutej v jednej bunke (zygota) v dôsledku rozdielnej expresie génov v rôznych typoch buniek uskutočniť vývoj mnohobunkového organizmu pozostávajúceho z diferencovaných buniek. Treba poznamenať, že mnohí výskumníci sú stále skeptickí voči epigenetike, pretože pripúšťa možnosť negenomickej dedičnosti ako adaptívnej reakcie na zmeny v prostredí, čo je v rozpore so súčasnou dominantnou genocentrickou paradigmou.

Príklady

Jedným príkladom epigenetických zmien v eukaryotoch je proces bunkovej diferenciácie. Počas morfogenézy tvoria totipotentné kmeňové bunky rôzne pluripotentné embryonálne bunkové línie, z ktorých následne vznikajú plne diferencované bunky. Inými slovami, jedno oplodnené vajíčko – zygota – sa diferencuje na rôzne typy buniek, vrátane: neurónov, svalových buniek, epitelu, vaskulárneho endotelu atď., prostredníctvom viacerých delení. Dosahuje sa to aktiváciou niektorých génov a zároveň inhibíciou iných prostredníctvom epigenetických mechanizmov.

Druhý príklad možno demonštrovať na poľných myšiach. Na jeseň, pred ochladením, sa rodia s dlhšou a hrubšou srsťou ako na jar, hoci vnútromaternicový vývoj „jarných“ a „jesenných“ myší prebieha na pozadí takmer rovnakých podmienok (teplota, denné svetlo, vlhkosť , atď.). Štúdie ukázali, že signálom, ktorý spúšťa epigenetické zmeny vedúce k zvýšeniu dĺžky vlasov, je zmena gradientu koncentrácie melatonínu v krvi (na jar klesá a na jeseň stúpa). Ešte pred nástupom chladného počasia sa teda navodzujú epigenetické adaptačné zmeny (zvýšenie dĺžky vlasov), na ktoré je adaptácia pre organizmus prospešná.

Etymológia a definície

Termín „epigenetika“ (rovnako ako „epigenetická krajina“) navrhol Conrad Waddington v roku 1942 ako derivát slov genetika a epigenéza. Keď Waddington vytvoril tento termín, fyzická povaha génov nebola úplne známa, takže ho použil ako koncepčný model toho, ako môžu gény interagovať so svojím prostredím, aby vytvorili fenotyp.

Robin Holliday definoval epigenetiku ako „štúdium mechanizmov časovej a priestorovej kontroly aktivity génov počas vývoja organizmov“. Pojem "epigenetika" teda možno použiť na označenie akýchkoľvek vnútorných faktorov, ktoré ovplyvňujú vývoj organizmu, s výnimkou samotnej sekvencie DNA.

Moderné používanie slova vo vedeckom diskurze je užšie. Grécka predpona epi- v slove implikuje faktory, ktoré ovplyvňujú „navrch“ alebo „navyše“ genetické faktory, čo znamená, že epigenetické faktory pôsobia navyše alebo navyše k tradičným molekulárnym faktorom dedičnosti.

Podobnosť so slovom „genetika“ viedla k mnohým analógiám v používaní tohto termínu. "Epigenóm" je analogický s výrazom "genóm" a definuje celkový epigenetický stav bunky. Metafora „genetického kódu“ bola tiež prispôsobená a termín „epigenetický kód“ sa používa na opis súboru epigenetických znakov, ktoré produkujú rôzne fenotypy v rôznych bunkách. Výraz "epimutácia" je široko používaný, čo sa týka zmeny v normálnom epigenóme spôsobenej sporadickými faktormi, prenášanými v mnohých generáciách buniek.

Molekulárne základy epigenetiky

Molekulárny základ epigenetiky je pomerne zložitý v tom, že neovplyvňuje štruktúru DNA, ale mení aktivitu určitých génov. To vysvetľuje, prečo sú v diferencovaných bunkách mnohobunkového organizmu exprimované iba gény nevyhnutné pre ich špecifickú aktivitu. Charakteristickým znakom epigenetických zmien je ich zachovanie počas delenia buniek. Je známe, že väčšina epigenetických zmien sa prejavuje len počas života jedného organizmu. Zároveň, ak došlo k zmene DNA v sperme alebo vajíčku, potom sa niektoré epigenetické prejavy môžu prenášať z jednej generácie na druhú. To vyvoláva otázku, môžu epigenetické zmeny v organizme skutočne zmeniť základnú štruktúru jeho DNA? (pozri Evolúcia).

V rámci epigenetiky sa široko študujú procesy ako paramutácia, genetický bookmarking, genómový imprinting, inaktivácia X-chromozómu, efekt polohy, materské účinky, ako aj ďalšie mechanizmy regulácie génovej expresie.

Epigenetické štúdie využívajú širokú škálu techník molekulárnej biológie, vrátane - chromatínovej imunoprecipitácie (rôzne modifikácie ChIP-on-chip a ChIP-Seq), in situ hybridizácie, metylačne citlivých reštrikčných enzýmov, identifikácie DNA adenínmetyltransferázy (DamID) a bisulfitového sekvenovania . Okrem toho stále významnejšiu úlohu zohráva využívanie bioinformatických metód (počítačom podporovaná epigenetika).

Mechanizmy

Metylácia DNA a prestavba chromatínu

Epigenetické faktory ovplyvňujú aktivitu expresie určitých génov na viacerých úrovniach, čo vedie k zmene fenotypu bunky alebo organizmu. Jedným z mechanizmov takéhoto vplyvu je remodulácia chromatínu. Chromatín je komplex DNA s histónovými proteínmi: DNA je navinutá okolo histónových proteínov, ktoré sú reprezentované guľovitými štruktúrami (nukleozómami), v dôsledku čoho je zabezpečené jej zhutnenie v jadre. Intenzita génovej expresie závisí od hustoty histónov v aktívne exprimovaných oblastiach genómu. Remodelácia chromatínu je proces aktívnej zmeny „hustoty“ nukleozómov a afinity histónov k DNA. Dosahuje sa dvoma spôsobmi opísanými nižšie.

metylácia DNA

Doteraz najlepšie preštudovaným epigenetickým mechanizmom je metylácia DNA cytozínových báz. Začiatok intenzívnych štúdií o úlohe metylácie v regulácii genetickej expresie, a to aj počas starnutia, bol odložený v 70. rokoch minulého storočia priekopníckymi prácami Vanyushina B.F. a Berdysheva G.D. et al. Proces metylácie DNA spočíva v naviazaní metylovej skupiny na cytozín ako súčasť CpG dinukleotidu v polohe C5 cytozínového kruhu. Metylácia DNA je vlastná hlavne eukaryotom. U ľudí je asi 1 % genómovej DNA metylovaných. Za proces metylácie DNA sú zodpovedné tri enzýmy, nazývané DNA metyltransferázy 1, 3a a 3b (DNMT1, DNMT3a a DNMT3b). Predpokladá sa, že DNMT3a a DNMT3b sú de novo metyltransferázy, ktoré vykonávajú tvorbu vzoru metylácie DNA v skorých štádiách vývoja, a DNMT1 vykonáva metyláciu DNA v neskorších štádiách života organizmu. Funkciou metylácie je aktivovať/inaktivovať gén. Vo väčšine prípadov vedie metylácia k potlačeniu aktivity génu, najmä ak sú jeho promótorové oblasti metylované, a demetylácia vedie k jeho aktivácii. Ukázalo sa, že aj malé zmeny v stupni metylácie DNA môžu výrazne zmeniť úroveň genetickej expresie.

Histónové modifikácie

Hoci modifikácie aminokyselín v histónoch sa vyskytujú v celej molekule proteínu, modifikácie N-konca sa vyskytujú oveľa častejšie. Tieto modifikácie zahŕňajú: fosforyláciu, ubikvityláciu, acetyláciu, metyláciu, sumoyláciu. Acetylácia je najviac študovanou modifikáciou histónov. Acetylácia lyzínov v histónovom chvoste H3 acetyltransferázou K14 a K9 teda koreluje s transkripčnou aktivitou v tejto oblasti chromozómu. Je to preto, že acetylácia lyzínu mení jeho kladný náboj na neutrálny, čo mu znemožňuje viazať sa na negatívne nabité fosfátové skupiny v DNA. V dôsledku toho sa históny oddeľujú od DNA, čo vedie k pripojeniu komplexu SWI/SNF a iných transkripčných faktorov k holej DNA, ktorá spúšťa transkripciu. Toto je „cis“ model epigenetickej regulácie.

Históny si dokážu zachovať svoj modifikovaný stav a fungujú ako templát pre modifikáciu nových histónov, ktoré sa po replikácii viažu na DNA.

Mechanizmus reprodukcie epigenetických značiek je viac pochopený pre metyláciu DNA ako pre modifikácie histónov. Enzým DNMT1 má teda vysokú afinitu k 5-metylcytozínu. Keď DNMT1 nájde „semi-metylované miesto“ (miesto, kde je cytozín metylovaný iba na jednom vlákne DNA), metyluje cytozín na druhom vlákne na rovnakom mieste.

prióny

miRNA

V poslednej dobe sa veľká pozornosť venuje štúdiu úlohy malej interferujúcej RNA (si-RNA) pri regulácii genetickej aktivity malých interferujúcich RNA. Interferujúce RNA môžu zmeniť stabilitu a transláciu mRNA modelovaním funkcie polyzómov a štruktúry chromatínu.

Význam

Epigenetická dedičnosť v somatických bunkách hrá dôležitú úlohu vo vývoji mnohobunkového organizmu. Genóm všetkých buniek je takmer rovnaký, zároveň mnohobunkový organizmus obsahuje rôzne diferencované bunky, ktoré vnímajú signály prostredia rôznymi spôsobmi a vykonávajú rôzne funkcie. Práve epigenetické faktory zabezpečujú „bunkovú pamäť“.

Liek

Genetické aj epigenetické javy majú významný vplyv na zdravie človeka. Je známych niekoľko chorôb, ktoré vznikajú v dôsledku porušenia metylácie génu, ako aj v dôsledku hemizygotnosti génu, ktorý podlieha genómovému imprintingu. Pre mnohé organizmy bol dokázaný vzťah medzi histónovou acetylačnou/deacetylačnou aktivitou a dĺžkou života. Možno, že tieto isté procesy ovplyvňujú očakávanú dĺžku života ľudí.

Evolúcia

Aj keď sa o epigenetike uvažuje najmä v súvislosti s bunkovou pamäťou, existuje aj množstvo transgeneratívnych epigenetických účinkov, pri ktorých sa genetické zmeny prenášajú na potomkov. Na rozdiel od mutácií sú epigenetické zmeny reverzibilné a prípadne riadené (adaptívne). Keďže väčšina z nich po niekoľkých generáciách zmizne, môže ísť len o dočasné úpravy. Aktívne sa diskutuje aj o možnosti vplyvu epigenetiky na frekvenciu mutácií v konkrétnom géne. Ukázalo sa, že rodina cytozíndeaminázových proteínov APOBEC/AID sa podieľa na genetickej aj epigenetickej dedičnosti pomocou podobných molekulárnych mechanizmov. V mnohých organizmoch bolo zistených viac ako 100 prípadov transgeneratívnych epigenetických javov.

Epigenetické účinky u ľudí

Genomický imprinting a súvisiace choroby

Niektoré ľudské choroby sú spojené s genomickým imprintingom, fenoménom, pri ktorom majú rovnaké gény odlišný metylačný vzor v závislosti od pohlavia ich rodiča. Najznámejšie prípady chorôb súvisiacich s imprintingom sú Angelmanov syndróm a Prader-Williho syndróm. Dôvodom vývoja oboch je čiastočná delécia v oblasti 15q. Je to spôsobené prítomnosťou genómového imprintingu v tomto lokuse.

Transgeneratívne epigenetické účinky

Marcus Pembrey et al zistili, že vnúčatá (ale nie vnučky) mužov, ktorí boli náchylní na hladomor vo Švédsku v 19. storočí, boli menej náchylní na kardiovaskulárne ochorenia, ale viac náchylní na cukrovku, čo je podľa autora príkladom epigenetickej dedičnosti.

Rakovina a vývojové poruchy

Mnohé látky majú vlastnosti epigenetických karcinogénov: vedú k zvýšeniu výskytu nádorov bez prejavu mutagénneho účinku (napríklad: dietylstilbestrol arzenit, hexachlórbenzén, zlúčeniny niklu). Mnohé teratogény, najmä dietylstilbestrol, majú špecifický účinok na plod na epigenetickej úrovni.

Zmeny v acetylácii histónov a metylácii DNA vedú k rozvoju rakoviny prostaty zmenou aktivity rôznych génov. Génová aktivita pri rakovine prostaty môže byť ovplyvnená stravou a životným štýlom.

V roku 2008 americký Národný inštitút zdravia oznámil, že na výskum epigenetiky sa v priebehu nasledujúcich 5 rokov vynaloží 190 miliónov dolárov. Podľa niektorých vedcov, ktorí viedli financovanie, môže epigenetika hrať pri liečbe ľudských chorôb väčšiu úlohu ako genetika.

Epigenóm a starnutie

V posledných rokoch sa nahromadilo veľké množstvo dôkazov o tom, že epigenetické procesy hrajú dôležitú úlohu v neskorších fázach života. Najmä so starnutím dochádza k rozsiahlym zmenám v metylačných vzorcoch. Predpokladá sa, že tieto procesy sú pod genetickou kontrolou. Zvyčajne sa najväčšie množstvo metylovaných cytozínových báz pozoruje v DNA izolovanej z embryí alebo novonarodených zvierat a toto množstvo postupne s vekom klesá. Podobný pokles metylácie DNA sa zistil v kultivovaných lymfocytoch z myší, škrečkov a ľudí. Má systematický charakter, ale môže byť tkanivovo a génovo špecifické. Napríklad Tra a kol. (Tra et al., 2002), pri porovnaní viac ako 2000 lokusov v T-lymfocytoch izolovaných z periférnej krvi novorodencov, ale aj ľudí stredného a vyššieho veku, sa zistilo, že 23 z týchto lokusov podlieha hypermetylácii a 6 hypometylácii vekom. a podobné zmeny v povahe metylácie sa našli aj v iných tkanivách: pankrease, pľúcach a pažeráku. U pacientov s Hutchinson-Gilfordovou progýriou sa našli výrazné epigenetické skreslenia.

Predpokladá sa, že demetylácia s vekom vedie k chromozomálnym preskupeniam v dôsledku aktivácie transponovateľných genetických elementov (MGE), ktoré sú zvyčajne potlačené metyláciou DNA (Barbot et al., 2002; Bennett-Baker, 2003). Systematický pokles metylácie súvisiaci s vekom môže byť, aspoň čiastočne, príčinou mnohých zložitých chorôb, ktoré nemožno vysvetliť pomocou klasických genetických konceptov. Ďalším procesom, ktorý prebieha v ontogenéze súbežne s demetyláciou a ovplyvňuje procesy epigenetickej regulácie, je kondenzácia chromatínu (heterochromatinizácia), ktorá vedie k poklesu genetickej aktivity s vekom. V mnohých štúdiách sa dokázali epigenetické zmeny závislé od veku aj v zárodočných bunkách; smer týchto zmien je zjavne génovo špecifický.

Literatúra

  • Nessa Carey. Epigenetika: ako moderná biológia prepisuje naše chápanie genetiky, chorôb a dedičnosti. - Rostov na Done: Phoenix, 2012. - ISBN 978-5-222-18837-8.

Poznámky

  1. Nový výskum spája bežnú modifikáciu RNA s obezitou
  2. http://woman.health-ua.com/article/475.html Epigenetická epidemiológia chorôb súvisiacich s vekom
  4. Holliday, R., 1990. Mechanizmy kontroly aktivity génov počas vývoja. Biol. Rev. Cambr. Philos. soc. 65, 431-471
  5. "Epigenetika". BioMedicine.org. Získané 21.05.2011.
  6. V.L. Chandler (2007). Paramutácia: Od kukurice po myši. Cell 128(4): 641-645. doi:10.1016/j.cell.2007.02.007. PMID 17320501 .
  7. Jan Sapp, Beyond the Gene. 1987 Oxford University Press. Jan Sapp, "Koncepcie organizácie: vplyv nálevníkových prvokov" . V S. Gilbert ed., Developmental Biology: A Comprehensive Synthesis, (New York: Plenum Press, 1991), 229-258. Jan Sapp, Genesis: The Evolution of Biology Oxford University Press, 2003.
  8. Oyama, Susan; Paul E. Griffiths, Russell D. Gray (2001). MIT Press. ISBN 0-26-265063-0.
  9. Verdel a kol., 2004
  10. Matzke, Birchler, 2005
  11. O.J. Rando a K.J. Verstrepen (2007). "Časové plány genetickej a epigenetickej dedičnosti". Cell 128(4): 655-668. doi:10.1016/j.cell.2007.01.023. PMID 17320504 .
  12. Jablonka, Eva; Gal Raz (jún 2009). "Transgeneračná epigenetická dedičnosť: prevalencia, mechanizmy a dôsledky pre štúdium dedičnosti a evolúcie". The Quarterly Review of Biology 84(2): 131-176. doi:10.1086/598822. PMID 19606595 .
  13. J.H.M. Knoll, R.D. Nicholls, R.E. Magenis, J.M. Graham Jr, M. Lalande, S.A. Latt (1989). "Syndrómy Angelman a Prader-Willi zdieľajú spoločnú chromozómovú deléciu, ale líšia sa rodičovským pôvodom delécie." American Journal of Medical Genetics 32(2): 285-290. doi:10.1002/ajmg.1320320235. PMID 2564739.
  14. Pembrey ME, Bygren LO, Kaati G, et al.. Pohlavne špecifické transgeneračné reakcie mužskej línie u ľudí. Eur J Hum Genet 2006; 14:159-66. PMID 16391557 . Robert Winston na túto štúdiu odkazuje v prednáške; pozri aj diskusiu na Leeds University, tu

Sekvenovanie DNA ľudského genómu a genómov mnohých modelových organizmov vyvolalo v posledných rokoch značné vzrušenie v biomedicínskej komunite a medzi širokou verejnosťou. Tieto genetické plány, ktoré demonštrujú všeobecne akceptované pravidlá mendelovskej dedičnosti, sú teraz ľahko dostupné na starostlivú analýzu, čím sa otvárajú dvere hlbšiemu pochopeniu ľudskej biológie a chorôb. Tieto poznatky tiež vytvárajú nové nádeje na nové liečebné stratégie. Mnohé zásadné otázky však zostávajú nezodpovedané. Napríklad, ako funguje normálny vývoj, keď má každá bunka rovnakú genetickú informáciu a napriek tomu sleduje svoju vlastnú konkrétnu vývojovú cestu s vysokou časovou a priestorovou presnosťou? Ako sa bunka rozhoduje, kedy sa má rozdeliť a diferencovať a kedy zachovať svoju bunkovú identitu nezmenenú, reagovať a prejavovať sa podľa svojho normálneho vývojového programu? Chyby, ktoré sa vyskytujú vo vyššie uvedených procesoch, môžu viesť k chorobným stavom, ako je rakovina. Sú tieto chyby zakódované v chybných plánoch, ktoré zdedíme od jedného alebo oboch našich rodičov, alebo existujú ďalšie vrstvy regulačných informácií, ktoré neboli správne prečítané a dekódované?

U ľudí je genetická informácia (DNA) organizovaná do 23 párov chromozómov, ktoré pozostávajú z približne 25 000 génov. Tieto chromozómy možno prirovnať ku knižniciam obsahujúcim rôzne súbory kníh, ktoré spolu poskytujú návody na vývoj celého ľudského organizmu. Nukleotidová sekvencia DNA nášho genómu pozostáva z približne (3 x 10 na mocninu 9) báz, v tejto sekvencii skrátených štyrmi písmenami A, C, G a T, ktoré tvoria určité slová (gény), vety, kapitoly a knihy. Čo však presne určuje, kedy a v akom poradí by sa tieto rôzne knihy mali čítať, nie je ani zďaleka jasné. Odpoveďou na túto mimoriadnu výzvu je pravdepodobne zistiť, ako sú bunkové udalosti koordinované počas normálneho a abnormálneho vývoja.

Ak zhrniete všetky chromozómy, molekula DNA vo vyšších eukaryotoch je dlhá asi 2 metre, a preto musí byť čo najviac kondenzovaná - asi 10 000-krát - aby sa zmestila do bunkového jadra - kompartmentu bunky, ktorý uchováva naše genetický materiál. Navinutie DNA na „cievky“ proteínov, takzvané histónové proteíny, poskytuje elegantné riešenie tohto problému balenia a dáva vznik polyméru, v ktorom sa opakujú komplexy proteín:DNA, známy ako chromatín. Avšak v procese balenia DNA tak, aby lepšie vyhovovala obmedzenému priestoru, sa úloha stáva ťažšou – takmer rovnakým spôsobom ako pri usporiadaní príliš veľkého množstva kníh na poličkách knižnice: je čoraz ťažšie nájsť a prečítať knihu možnosť voľby, a preto je potrebný systém indexovania.

Takéto indexovanie zabezpečuje chromatín ako platforma na organizáciu genómu. Chromatín nemá jednotnú štruktúru; objavuje sa v rôznych obalových formách, od fibrily vysoko kondenzovaného chromatínu (známeho ako heterochromatín) až po menej kompaktnú formu, v ktorej sa normálne exprimujú gény (známy ako euchromatín). Zmeny môžu byť zavedené do jadrového chromatínového polyméru začlenením neobvyklých histónových proteínov (známych ako histónové varianty), zmenených chromatínových štruktúr (známych ako chromatínová remodelácia) a pridaním chemických príznakov k samotným histónovým proteínom (známe ako kovalentné modifikácie). Okrem toho pridanie metylovej skupiny priamo k cytozínovej báze (C) v templáte DNA (známe ako metylácia DNA) môže vytvoriť miesta pripojenia proteínov na zmenu stavu chromatínu alebo ovplyvnenie kovalentnej modifikácie rezidentných histónov.

Nedávne údaje naznačujú, že nekódujúce RNA môžu „riadiť“ prechod špecializovaných oblastí genómu na kompaktnejšie chromatínové stavy. Na chromatín by sa teda malo pozerať ako na dynamický polymér, ktorý dokáže indexovať genóm a zosilňovať signály z vonkajšieho prostredia, čo v konečnom dôsledku určuje, ktoré gény by sa mali a nemali exprimovať.

Celkovo tieto regulačné schopnosti poskytujú chromatínu určitý druh začiatku organizujúceho genóm, ktorý je známy ako "epigenetika". V niektorých prípadoch sa zistí, že epigenetické vzorce indexovania sa dedia počas delenia buniek, čím sa poskytuje bunková „pamäť“, ktorá môže rozšíriť potenciál pre zdedené informácie obsiahnuté v genetickom (DNA) kóde. V užšom zmysle slova teda možno epigenetiku definovať ako zmeny v transkripcii génov v dôsledku modulácií chromatínu, ktoré nie sú výsledkom zmien v sekvencii nukleotidov DNA.

Tento prehľad predstavuje hlavné koncepty súvisiace s chromatínom a epigenetikou a diskutuje o tom, ako nám epigenetická kontrola môže poskytnúť kľúč k vyriešeniu niektorých dlhotrvajúcich záhad, ako je identita buniek, rast nádorov, plasticita kmeňových buniek, regenerácia a starnutie. Keď sa čitatelia „brodia“ nasledujúcimi kapitolami, odporúčame im venovať pozornosť širokému spektru experimentálnych modelov, ktoré majú zrejme epigenetický (nie DNA) základ. Vyjadrené mechanisticky, pochopenie toho, ako funguje epigenetika, bude mať pravdepodobne dôležité a ďalekosiahle dôsledky pre ľudskú biológiu a choroby v tejto „postgenomickej“ ére.

Azda najobsiahlejšiu a zároveň najpresnejšiu definíciu epigenetiky má vynikajúci anglický biológ, nositeľ Nobelovej ceny Peter Medawar: "Genetika navrhuje, ale epigenetika disponuje."

Alexej Ržeševskij Alexander Vaiserman

Vedeli ste, že naše bunky majú pamäť? Pamätajú si nielen to, čo zvyčajne raňajkujete, ale aj to, čo jedli počas tehotenstva vaša mama a stará mama. Vaše bunky si dobre pamätajú, či športujete a ako často pijete alkohol. V pamäti buniek sú uložené vaše stretnutia s vírusmi a to, ako veľmi ste boli v detstve milovaní. O tom, či budete mať sklony k obezite a depresii, rozhoduje bunková pamäť. Z veľkej časti vďaka bunkovej pamäti nie sme ako šimpanzy, hoci s nimi máme približne rovnaké zloženie genómu. A veda o epigenetike pomohla pochopiť túto úžasnú vlastnosť našich buniek.

Epigenetika je pomerne mladá oblasť modernej vedy a zatiaľ nie je tak známa ako jej „sesterská“ genetika. Predložka „epi-“ v preklade z gréčtiny znamená „hore“, „hore“, „hore.“ Ak genetika študuje procesy, ktoré vedú k zmenám v našich génoch, v DNA, tak epigenetika študuje zmeny v génovej aktivite, v ktorých štruktúra DNA zostáva Môžeme si predstaviť, že nejaký „veliteľ“ v reakcii na vonkajšie podnety, ako je výživa, emocionálny stres, fyzická aktivita, dáva našim génom príkazy, aby zvýšili alebo naopak oslabili svoju aktivitu.


Epigenetické procesy sa realizujú na niekoľkých úrovniach. Metylácia funguje na úrovni jednotlivých nukleotidov. Ďalšou úrovňou je modifikácia histónov, proteínov podieľajúcich sa na balení reťazcov DNA. Od tohto balenia závisia aj procesy transkripcie a replikácie DNA. Samostatný vedný odbor - RNA epigenetika - študuje epigenetické procesy spojené s RNA, vrátane metylácie messenger RNA.

Kontrola mutácií

Vývoj epigenetiky ako samostatného odvetvia molekulárnej biológie sa začal v 40. rokoch 20. storočia. Potom anglický genetik Conrad Waddington sformuloval koncept „epigenetickej krajiny“, ktorý vysvetľuje proces formovania organizmu. Dlho sa verilo, že epigenetické premeny sú typické len pre počiatočnú fázu vývoja organizmu a v dospelosti sa nepozorujú. V posledných rokoch sa však podarilo získať celý rad experimentálnych dôkazov, ktoré vyvolali bombový efekt v biológii a genetike.

Revolúcia v genetickom svetonázore nastala na samom konci minulého storočia. V niekoľkých laboratóriách sa naraz získalo množstvo experimentálnych údajov, čo prinútilo genetikov poriadne premýšľať. V roku 1998 teda švajčiarski vedci pod vedením Renata Para z Bazilejskej univerzity uskutočnili pokusy s ovocnými muškami, ktoré mali kvôli mutáciám žlté oči. Zistilo sa, že pod vplyvom zvýšenia teploty u mutantných ovocných mušiek sa potomkovia nenarodili so žltými, ale s červenými (ako normálne) očami. Aktivovali jeden chromozomálny prvok, ktorý zmenil farbu očí.


Na prekvapenie výskumníkov červená farba očí pretrvala u potomkov týchto múch ďalšie štyri generácie, hoci už neboli vystavené teplu. To znamená, že získané vlastnosti sa dedia. Vedci boli prinútení urobiť senzačný záver: stresom vyvolané epigenetické zmeny, ktoré neovplyvňujú samotný genóm, môžu byť opravené a prenesené na ďalšie generácie.

Ale možno sa to stane iba v Drosophila? Nie len. Neskôr sa ukázalo, že u človeka zohráva veľmi dôležitú úlohu aj vplyv epigenetických mechanizmov. Napríklad sa zistilo, že predispozícia dospelých k cukrovke 2. typu môže do značnej miery závisieť od mesiaca narodenia. A to aj napriek tomu, že medzi vplyvom určitých faktorov spojených s ročným obdobím a samotným výskytom choroby uplynie 50-60 rokov. Toto je jasný príklad takzvaného epigenetického programovania.

Čo môže spájať predispozíciu s cukrovkou a dátumom narodenia? Novozélandským vedcom Petrovi Gluckmanovi a Markovi Hansonovi sa podarilo sformulovať logické vysvetlenie tohto paradoxu. Navrhli „hypotézu nesúladu“, podľa ktorej sa vo vyvíjajúcom sa organizme môže vyskytnúť „prognostické“ prispôsobenie sa podmienkam prostredia očakávaným po narodení. Ak sa predpoveď potvrdí, zvyšuje sa tým šanca organizmu na prežitie vo svete, kde bude žiť. Ak nie, adaptácia sa stáva maladjustáciou, čiže chorobou.


Napríklad, ak počas vnútromaternicového vývoja plod dostáva nedostatočné množstvo potravy, dochádza v ňom k metabolickým zmenám zameraným na ukladanie potravinových zdrojov pre budúce použitie „na daždivý deň“. Ak je po narodení naozaj málo jedla, pomáha to telu prežiť. Ak sa ukáže, že svet, do ktorého človek vstúpi po narodení, je prosperujúcejší, než sa predpokladalo, tento „šetrný“ metabolický vzorec môže neskôr v živote viesť k obezite a cukrovke 2. typu.

Experimenty, ktoré v roku 2003 uskutočnili americkí vedci z Duke University Randy Jirtle a Robert Waterland, sa už stali učebnicami. Pred niekoľkými rokmi sa Jirtlemu podarilo vložiť umelý gén do obyčajných myší, čo spôsobilo, že sa narodili žlté, tučné a choré. Po vytvorení takýchto myší sa Jirtle a jeho kolegovia rozhodli skontrolovať: je možné ich normalizovať bez odstránenia defektného génu? Ukázalo sa, že je to možné: pridali kyselinu listovú, vitamín B12, cholín a metionín do krmiva pre tehotné myši aguti (ako začali nazývať žlté myši „monštrá“) a v dôsledku toho sa objavili normálne potomkovia. Nutričné ​​faktory dokázali neutralizovať mutácie v génoch. Účinok stravy navyše pretrvával niekoľko nasledujúcich generácií: mláďatá myší aguti, ktoré sa narodili normálne vďaka doplnkom výživy, samy porodili normálne myši, hoci už mali svoju obvyklú stravu.


Metylové skupiny sa viažu na cytozínové bázy bez zničenia alebo zmeny DNA, ale ovplyvňujú aktivitu zodpovedajúcich génov. Existuje aj opačný proces – demetylácia, pri ktorej sa odstránia metylové skupiny a obnoví sa pôvodná aktivita génov.

Môžeme s istotou povedať, že obdobie tehotenstva a prvé mesiace života sú najdôležitejšie v živote všetkých cicavcov, vrátane človeka. Ako výstižne povedal nemecký neurológ Peter Špork: „Naše zdravie v starobe je niekedy oveľa viac ovplyvnené stravou našej matky počas tehotenstva ako jedlom v súčasnom období života.

osud dedením

Najviac študovaným mechanizmom epigenetickej regulácie génovej aktivity je metylačný proces, ktorý spočíva v pridaní metylovej skupiny (jeden atóm uhlíka a tri atómy vodíka) k cytozínovým bázam DNA. Metylácia môže ovplyvniť aktivitu génov niekoľkými spôsobmi. Najmä metylové skupiny môžu fyzicky zabrániť transkripčnému faktoru (proteín, ktorý riadi proces syntézy messengerovej RNA na šablóne DNA) v kontakte so špecifickými oblasťami DNA. Na druhej strane pracujú v spojení s proteínmi viažucimi metylcytozín a podieľajú sa na procese prestavby chromatínu, látky, ktorá tvorí chromozómy, úložisko dedičných informácií.

Zodpovedný za náhodnosť

Takmer všetky ženy vedia, že počas tehotenstva je veľmi dôležité konzumovať kyselinu listovú. Kyselina listová spolu s vitamínom B12 a aminokyselinou metionínom slúži ako donor, dodávateľ metylových skupín potrebných pre normálny priebeh metylačného procesu. Vitamín B12 a metionín je takmer nemožné získať z vegetariánskej stravy, keďže sa nachádzajú najmä v živočíšnych produktoch, preto môže mať pre dieťa tie najnepríjemnejšie následky vybíjaná diéta nastávajúcej mamičky. Nedávno sa zistilo, že nedostatok týchto dvoch látok v strave, ako aj kyseliny listovej, môže spôsobiť porušenie divergencie chromozómov u plodu. A to výrazne zvyšuje riziko, že sa narodí dieťa s Downovým syndrómom, ktorý sa zvyčajne považuje len za tragickú nehodu.
Je tiež známe, že podvýživa a stres v tehotenstve k horšiemu menia koncentráciu radu hormónov v tele matky a plodu – glukokortikoidov, katecholamínov, inzulínu, rastového hormónu atď. Z tohto dôvodu sa začínajú negatívne epigenetické zmeny. sa vyskytujú v embryu v bunkách hypotalamu a hypofýzy. To je plné skutočnosti, že dieťa sa narodí so skreslenou funkciou regulačného systému hypotalamus-hypofýza. Z tohto dôvodu bude horšie zvládať stres úplne iného charakteru: infekcie, fyzický a duševný stres atď. Je celkom zrejmé, že nesprávnym jedením a obavami počas tehotenstva robí matka zo svojho nenarodeného dieťaťa zraniteľný porazený zo všetkých strán .

Metylácia sa podieľa na mnohých procesoch spojených s vývojom a tvorbou všetkých orgánov a systémov u ľudí. Jedným z nich je inaktivácia chromozómov X v embryu. Ako viete, samice cicavcov majú dve kópie pohlavných chromozómov, ktoré sa označujú ako chromozóm X, a samce sa uspokoja s jedným chromozómom X a jedným chromozómom Y, ktorý je oveľa menší čo do veľkosti a množstva genetickej informácie. Aby sa vyrovnali muži a ženy v množstve produkovaných génových produktov (RNA a proteíny), väčšina génov na jednom z chromozómov X u žien je vypnutá.


Kulminácia tohto procesu nastáva v štádiu blastocysty, keď embryo pozostáva z 50–100 buniek. V každej bunke je náhodne vybraný chromozóm na inaktiváciu (otcovský alebo materský) a zostáva neaktívny vo všetkých nasledujúcich generáciách tejto bunky. S týmto procesom „miešania“ otcovských a materských chromozómov je spojený fakt, že ženy oveľa menej trpia chorobami spojenými s X chromozómom.

Metylácia hrá dôležitú úlohu v diferenciácii buniek, čo je proces, pri ktorom sa „univerzálne“ embryonálne bunky vyvíjajú na špecializované bunky v tkanivách a orgánoch. Svalové vlákna, kostné tkanivo, nervové bunky - to všetko sa objavuje v dôsledku aktivity presne definovanej časti genómu. Je tiež známe, že metylácia hrá vedúcu úlohu pri potlačovaní väčšiny odrôd onkogénov, ako aj niektorých vírusov.

Metylácia DNA má najväčší praktický význam spomedzi všetkých epigenetických mechanizmov, pretože priamo súvisí so stravou, emočným stavom, mozgovou aktivitou a ďalšími vonkajšími faktormi.

Údaje dobre potvrdzujúce tento záver získali začiatkom tohto storočia americkí a európski výskumníci. Vedci skúmali starších Holanďanov narodených bezprostredne po vojne. Obdobie tehotenstva ich matiek sa zhodovalo s veľmi ťažkým obdobím, keď v Holandsku v zime 1944-1945 nastal skutočný hlad. Vedcom sa podarilo zistiť, že silný emocionálny stres a polovyhladovaná strava matiek mala najnegatívnejší vplyv na zdravie budúcich detí. Keďže sa narodili s nízkou hmotnosťou, mali v dospelosti niekoľkonásobne väčšiu pravdepodobnosť, že budú trpieť srdcovými chorobami, obezitou a cukrovkou ako ich krajania narodení o rok či dva neskôr (alebo skôr).


Analýza ich genómu ukázala absenciu metylácie DNA práve v tých oblastiach, kde zabezpečuje zachovanie dobrého zdravia. Takže u starších Holanďanov, ktorých matky prežili hladomor, sa metylácia génu inzulínu podobného rastového faktora (IGF) výrazne znížila, vďaka čomu sa množstvo IGF v krvi zvýšilo. A tento faktor, ako je vedcom dobre známe, má inverzný vzťah k očakávanej dĺžke života: čím vyššia hladina IGF v tele, tým kratší život.

Neskôr americký vedec Lambert Lumet zistil, že v ďalšej generácii sa deti narodené v rodinách týchto Holanďanov tiež rodili s abnormálne nízkou hmotnosťou a častejšie ako iné trpeli všetkými chorobami súvisiacimi s vekom, hoci ich rodičia žili celkom dobre a dobre sa najedol. Gény si informáciu o hladovom období tehotenstva babičiek zapamätali a odovzdali ju aj po generácii svojim vnúčatám.

Gény nie sú veta

Spolu so stresom a podvýživou môžu zdravie plodu ovplyvňovať mnohé látky, ktoré narúšajú normálne procesy hormonálnej regulácie. Nazývajú sa „endokrinné disruptory“ (ničitelia). Tieto látky sú spravidla umelej povahy: ľudstvo ich prijíma priemyselne pre svoje potreby.

Najvýraznejším a najnegatívnejším príkladom je snáď bisfenol-A, ktorý sa už mnoho rokov používa ako tvrdidlo pri výrobe plastových výrobkov. Nachádza sa v niektorých typoch plastových nádob – fľašiach na vodu a nápoje, nádobách na potraviny.


Negatívny účinok bisfenolu-A na organizmus spočíva v schopnosti „zničiť“ voľné metylové skupiny potrebné na metyláciu a inhibovať enzýmy, ktoré tieto skupiny viažu na DNA. Biológovia z Harvard Medical School objavili schopnosť bisfenolu-A inhibovať dozrievanie vajíčka, a tým viesť k neplodnosti. Ich kolegovia z Kolumbijskej univerzity objavili schopnosť bisfenolu-A stierať rozdiely medzi pohlaviami a stimulovať narodenie potomkov s homosexuálnymi sklonmi. Pod vplyvom bisfenolu sa narušila normálna metylácia génov kódujúcich receptory pre estrogény, ženské pohlavné hormóny. Z tohto dôvodu sa samce myší narodili so „ženským“ charakterom, sťažujúce sa a pokojné.

Našťastie existujú potraviny, ktoré majú pozitívny vplyv na epigenóm. Pravidelná konzumácia zeleného čaju môže napríklad znížiť riziko rakoviny, pretože obsahuje určitú látku (epigalokatechín-3-galát), ktorá dokáže demetyláciou ich DNA aktivovať tumor supresorové gény (supresory). V posledných rokoch obľúbený modulátor epigenetických procesov, genisteín, obsiahnutý v sójových produktoch. Mnohí vedci spájajú obsah sóje v strave Aziatov s ich nižšou náchylnosťou na niektoré choroby súvisiace s vekom.

Štúdium epigenetických mechanizmov pomohlo pochopiť dôležitú pravdu: v živote veľa závisí od nás. Na rozdiel od relatívne stabilnej genetickej informácie môžu byť epigenetické „znamienka“ za určitých podmienok reverzibilné. Táto skutočnosť nám umožňuje počítať so zásadne novými metódami boja proti bežným ochoreniam založeným na eliminácii tých epigenetických modifikácií, ktoré vznikli u ľudí pod vplyvom nepriaznivých faktorov. Využitie prístupov zameraných na úpravu epigenómu nám otvára veľké vyhliadky.