Kodu > Muusika > Geneetika ja epigeneetika: põhimõisted. Epigeneetika: mis kontrollib meie geneetilist koodi? Rakutsükli geneetiline ja epigeneetiline regulatsioon


Geneetika ja epigeneetika: põhimõisted. Epigeneetika: mis kontrollib meie geneetilist koodi? Rakutsükli geneetiline ja epigeneetiline regulatsioon




Epigeneetika on suhteliselt uus geneetika haru ja seda on nimetatud üheks olulisemaks bioloogiliseks avastuseks alates DNA avastamisest. Varem arvati, et geenide kogum, millega me sündisime, määras pöördumatult meie elu. Nüüdseks on aga teada, et geene saab sisse ja välja lülitada ning enam-vähem väljenduda erinevate elustiili tegurite mõjul.

sait räägib teile, mis on epigeneetika, kuidas see toimib ja mida saate teha, et parandada oma võimalusi terviseloteriil võita.

Epigeneetika: elustiili muutused on geenide muutumise võti

epigeneetika – teadus, mis uurib protsesse, mis viivad geenide aktiivsuse muutumiseni ilma DNA järjestust muutmata. Lihtsamalt öeldes uurib epigeneetika välistegurite mõju geenide aktiivsusele.

Inimgenoomi projekt on tuvastanud inimese DNA-s 25 000 geeni. DNA-d võib nimetada koodiks, mida organism kasutab enda ehitamiseks ja taastamiseks. Geenid ise vajavad aga "juhiseid", mille järgi nad määravad vajalikud toimingud ja nende teostamise aja.

Epigeneetilised modifikatsioonid on need juhised.

Selliseid modifikatsioone on mitut tüüpi, kuid kaks peamist on need, mis mõjutavad metüülrühmi (süsinik ja vesinik) ja histoone (valgud).

Et mõista, kuidas modifikatsioonid töötavad, kujutage ette, et geen on lambipirn. Metüülrühmad toimivad valguslüliti (st geen) ja histoonid valguse intensiivsuse regulaatorina (st reguleerivad geenide aktiivsuse taset). Niisiis arvatakse, et inimesel on neid lüliteid neli miljonit, mis aktiveeruvad elustiili ja välistegurite mõjul.

Väliste tegurite mõju mõistmiseks geenide aktiivsusele oli võtmeks identsete kaksikute elu jälgimine. Vaatlused on näidanud, kui tugevad võivad olla selliste kaksikute geenide muutused, mis põhjustavad erinevates välistingimustes erinevat elustiili.

Identsed kaksikud peaksid põdema "tavalisi" haigusi, kuid sageli see nii ei ole: alkoholism, Alzheimeri tõbi, bipolaarne häire, skisofreenia, diabeet, vähk, Crohni tõbi ja reumatoidartriit võivad ilmneda ainult ühel kaksikul, olenevalt erinevatest teguritest. Selle põhjuseks on epigeneetiline triiv- vanusega seotud muutused geeniekspressioonis.

Epigeneetika saladused: kuidas elustiili tegurid geene mõjutavad

Epigeneetikaalased uuringud on näidanud, et ainult 5% haigusega seotud geenimutatsioonidest on täielikult deterministlikud; ülejäänud 95% võivad mõjutada toitumine, käitumine ja muud keskkonnategurid. Tervisliku eluviisi programm võimaldab muuta 4000 kuni 5000 erineva geeni aktiivsust.

Me ei ole ainult geenide summa, millega oleme sündinud. Inimene on kasutaja, tema on see, kes kontrollib oma geene. Samas pole nii oluline, millised "geenikaardid" loodus sulle andis – oluline on, mida sa nendega peale hakkad.

Epigeneetika on alles lapsekingades ja palju on veel õppida, kuid on tõendeid selle kohta, millised on peamised elustiili tegurid, mis mõjutavad geeniekspressiooni.

  1. Toitumine, uni ja trenn

Pole üllatav, et toitumine võib mõjutada DNA seisundit. Kõrge töödeldud süsivesikute sisaldusega dieet põhjustab DNA-d "ründe" kõrge glükoosisisalduse tõttu veres. Teisest küljest saab DNA kahjustusi tagasi pöörata:

  • sulforafaan (leitud brokkolis);
  • kurkumiin (kurkumi osana);
  • epigallokatehhiin-3-gallaat (leitud rohelises tees);
  • resveratrool (leitud viinamarjades ja veinis).

Kui rääkida unest, siis juba nädalane unepuudus mõjutab negatiivselt enam kui 700 geeni aktiivsust. Geenide avaldumist (117) mõjutab sport positiivselt.

  1. Stress, suhted ja isegi mõtted

Epigeneetikud väidavad, et geene ei mõjuta mitte ainult "käegakatsutavad" tegurid, nagu toitumine, uni ja trenn. Nagu selgub, on ka stress, suhted inimestega ja teie mõtted olulised geeniekspressiooni mõjutavad tegurid. Niisiis:

  • meditatsioon surub maha põletikku soodustavate geenide ekspressiooni, aidates võidelda põletikega, s.t. kaitsta Alzheimeri tõve, vähi, südamehaiguste ja diabeedi eest; samal ajal on sellise praktika mõju nähtav pärast 8 tundi kestnud tunde;
  • 400 teaduslikku uuringut on näidanud, et tänulikkus, lahkus, optimism ja erinevad tehnikad, mis kaasavad vaimu ja keha, avaldavad positiivset mõju geeniekspressioonile;
  • vähene aktiivsus, vale toitumine, pidevad negatiivsed emotsioonid, toksiinid ja halvad harjumused, samuti traumad ja stress vallandavad negatiivseid epigeneetilisi muutusi.

Epigeneetiliste muutuste tulemuste kestus ja epigeneetika tulevik

Üks jahmatavamaid ja vastuolulisemaid avastusi on see, et epigeneetilised muutused kanduvad edasi järgmisele põlvkonnale ilma geenijärjestust muutmata. Dr Mitchell Gaynor, raamatu "Geeniteraapia plaan: võtke oma geneetiline saatus dieedi ja elustiili abil kontrolli alla" autor, usub, et geeniekspressioon on ka päritav.

Dr Randy Jirtle ütleb, et epigeneetika tõestab, et vastutame ka oma genoomi terviklikkuse eest. Varem arvasime, et kõik sõltub geenidest. Epigeneetika võimaldab meil mõista, et meie käitumine ja harjumused võivad mõjutada geenide avaldumist tulevastes põlvkondades.

Epigeneetika on keeruline teadus, millel on suur potentsiaal. Teha on veel palju tööd, et täpselt kindlaks teha, millised keskkonnategurid meie geene mõjutavad, kuidas saame (ja saame) haigusi tagasi pöörata või neid kõige tõhusamal viisil ära hoida.

Organism koos keskkonnaga fenotüübi kujunemise ajal. See uurib mehhanisme, mille abil ühes rakus (sügoodis) sisalduvale geneetilisele informatsioonile tuginedes saab tänu geenide erinevale ekspressioonile erinevates rakutüüpides läbi viia diferentseerunud rakkudest koosneva paljurakulise organismi arengut. Tuleb märkida, et paljud teadlased on epigeneetika suhtes endiselt skeptilised, kuna see tunnistab mittegenoomse pärimise võimalust kui adaptiivset reaktsiooni keskkonnamuutustele, mis on vastuolus praegu domineeriva genotsentrilise paradigmaga.

Näited

Üks näide eukarüootide epigeneetilistest muutustest on rakkude diferentseerumisprotsess. Morfogeneesi käigus moodustuvad totipotentsed tüvirakud erinevaid pluripotentseid embrüonaalseid rakuliine, millest omakorda tekivad täielikult diferentseerunud rakud. Teisisõnu, üks viljastatud munarakk - sigoot - eristub mitme jagunemise kaudu erinevat tüüpi rakkudeks, sealhulgas neuroniteks, lihasrakkudeks, epiteeliks, veresoonte endoteeliks jne. See saavutatakse epigeneetiliste mehhanismide kaudu mõnede geenide aktiveerimisega, samal ajal teiste inhibeerimisega.

Teist näidet saab näidata põldhiirtel. Sügisel, enne külmavärinat, sünnivad nad pikema ja paksema karvkattega kui kevadel, kuigi "kevadiste" ja "sügiseste" hiirte emakasisene areng toimub peaaegu samade tingimuste taustal (temperatuur, päevavalgustund, õhuniiskus). , jne.). Uuringud on näidanud, et signaal, mis käivitab epigeneetilisi muutusi, mis viivad juuste pikkuse suurenemiseni, on melatoniini kontsentratsiooni gradiendi muutus veres (see väheneb kevadel ja tõuseb sügisel). Seega indutseeritakse epigeneetilised adaptiivsed muutused (juuste pikkuse suurenemine) juba enne külma ilma tulekut, millega kohanemine on organismile kasulik.

Etümoloogia ja määratlused

Mõiste "epigeneetika" (nagu ka "epigeneetiline maastik") pakkus Conrad Waddington 1942. aastal välja sõnade geneetika ja epigenees tuletisena. Kui Waddington selle termini kasutusele võttis, ei olnud geenide füüsiline olemus täielikult teada, mistõttu ta kasutas seda kontseptuaalse mudelina selle kohta, kuidas geenid saavad oma keskkonnaga suhelda, et moodustada fenotüüp.

Robin Holliday määratles epigeneetika kui "geenide aktiivsuse ajalise ja ruumilise kontrolli mehhanismide uurimist organismide arengu ajal". Seega võib terminit "epigeneetika" kasutada mis tahes sisemiste tegurite kirjeldamiseks, mis mõjutavad organismi arengut, välja arvatud DNA järjestus ise.

Tänapäevane sõnakasutus teaduslikus diskursuses on kitsam. Kreeka eesliide epi- tähendab tegureid, mis mõjutavad geneetilisi tegureid "peale" või "lisaks neile", mis tähendab, et epigeneetilised tegurid toimivad lisaks traditsioonilistele pärilikkuse molekulaarsetele teguritele või neile lisaks.

Sarnasus sõnaga "geneetika" on tekitanud selle termini kasutamisel palju analoogiaid. "Epigenoom" on analoogne terminiga "genoom" ja määratleb raku üldise epigeneetilise oleku. Samuti on kohandatud "geneetilise koodi" metafoori ja terminit "epigeneetiline kood" kasutatakse epigeneetiliste tunnuste kogumi kirjeldamiseks, mis toodavad erinevates rakkudes erinevaid fenotüüpe. Mõistet "epimutatsioon" kasutatakse laialdaselt, mis viitab sporaadiliste tegurite põhjustatud muutusele normaalses epigenoomis, mis edastatakse mitmes rakupõlvkonnas.

Epigeneetika molekulaarne alus

Epigeneetika molekulaarne alus on üsna keeruline, kuna see ei mõjuta DNA struktuuri, vaid muudab teatud geenide aktiivsust. See seletab, miks mitmerakulise organismi diferentseerunud rakkudes avalduvad vaid nende spetsiifiliseks tegevuseks vajalikud geenid. Epigeneetiliste muutuste tunnuseks on see, et need säilivad raku jagunemise ajal. On teada, et enamik epigeneetilisi muutusi avaldub ainult ühe organismi eluea jooksul. Samal ajal, kui spermas või munarakus toimus DNA muutus, võivad mõned epigeneetilised ilmingud kanduda edasi ühelt põlvkonnalt teisele. See tõstatab küsimuse, kas epigeneetilised muutused organismis võivad tõesti muuta selle DNA põhistruktuuri? (vt Evolutsioon).

Epigeneetika raames uuritakse laialdaselt selliseid protsesse nagu parmutatsioon, geneetiline järjehoidja, genoomne imprinting, X-kromosoomi inaktiveerimine, positsiooniefekt, emaefektid ja ka muud geeniekspressiooni reguleerimise mehhanismid.

Epigeneetilistes uuringutes kasutatakse laias valikus molekulaarbioloogia tehnikaid, sealhulgas - kromatiini immunosadestamine (erinevad ChIP-on-chip ja ChIP-Seq modifikatsioonid), in situ hübridisatsioon, metüülimise suhtes tundlikud restriktsiooniensüümid, DNA adeniini metüültransferaasi identifitseerimine (DamID) ja vesiniksulfiidi sekveneerimine. . Lisaks mängib järjest olulisemat rolli bioinformaatika meetodite (arvutipõhise epigeneetika) kasutamine.

Mehhanismid

DNA metüülimine ja kromatiini remodelleerimine

Epigeneetilised tegurid mõjutavad teatud geenide ekspressiooni aktiivsust mitmel tasandil, mis viib raku või organismi fenotüübi muutumiseni. Üks sellise mõju mehhanisme on kromatiini remodulatsioon. Kromatiin on DNA kompleks histooni valkudega: DNA on keritud ümber histooni valkude, mida esindavad sfäärilised struktuurid (nukleosoomid), mille tulemusena on tagatud selle tihenemine tuumas. Geeniekspressiooni intensiivsus sõltub histoonide tihedusest genoomi aktiivselt ekspresseeritud piirkondades. Kromatiini remodelleerimine on protsess, mille käigus muudetakse aktiivselt nukleosoomide "tihedust" ja histoonide afiinsust DNA suhtes. See saavutatakse kahel allpool kirjeldatud viisil.

DNA metüülimine

Seni kõige paremini uuritud epigeneetiline mehhanism on DNA tsütosiini aluste metüülimine. Metüleerimise rolli geneetilise ekspressiooni reguleerimises, sealhulgas vananemise ajal, intensiivsete uuringute algus lükati tagasi eelmise sajandi 70ndatesse Vanyushin B. F. ja Berdyshev G. D. jt teedrajavate töödega. DNA metüülimise protsess seisneb metüülrühma kinnitamises tsütosiiniga CpG dinukleotiidi osana tsütosiinitsükli C5 positsioonis. DNA metüülimine on omane peamiselt eukarüootidele. Inimestel on umbes 1% genoomsest DNA-st metüleeritud. DNA metüülimise protsessi eest vastutavad kolm ensüümi, mida nimetatakse DNA metüültransferaasideks 1, 3a ja 3b (DNMT1, DNMT3a ja DNMT3b). Eeldatakse, et DNMT3a ja DNMT3b on de novo metüültransferaasid, mis moodustavad DNA metüülimise mustri varases arengufaasis, ja DNMT1 teostab DNA metüülimist organismi hilisemates eluetappides. Metüleerimise funktsioon on geeni aktiveerimine/inaktiveerimine. Enamikul juhtudel põhjustab metüülimine geeni aktiivsuse pärssimist, eriti kui selle promootorpiirkonnad on metüülitud, ja demetüleerimine viib selle aktiveerimiseni. On näidatud, et isegi väikesed muutused DNA metüülimise astmes võivad oluliselt muuta geneetilise ekspressiooni taset.

Histooni modifikatsioonid

Kuigi aminohapete modifikatsioonid histoonides esinevad kogu valgu molekulis, toimuvad N-saba modifikatsioonid palju sagedamini. Need modifikatsioonid hõlmavad: fosforüülimist, ubikvitüülimist, atsetüülimist, metüülimist, sumoüülimist. Atsetüülimine on enim uuritud histooni modifikatsioon. Seega korreleerub lüsiinide atsetüülimine H3 histooni sabas atsetüültransferaasi K14 ja K9 poolt transkriptsioonilise aktiivsusega kromosoomi selles piirkonnas. Selle põhjuseks on asjaolu, et lüsiini atsetüülimine muudab selle positiivse laengu neutraalseks, muutes võimatuks selle seondumise DNA negatiivselt laetud fosfaatrühmadega. Selle tulemusena eralduvad histoonid DNA-st, mis viib SWI / SNF kompleksi ja muude transkriptsioonifaktorite kinnitumiseni palja DNA-ga, mis käivitavad transkriptsiooni. See on epigeneetilise regulatsiooni "cis" mudel.

Histoonid on võimelised säilitama oma modifitseeritud olekut ja toimima mallina uute histoonide modifitseerimisel, mis seonduvad pärast replikatsiooni DNA-ga.

Epigeneetiliste märkide reprodutseerimise mehhanism on paremini mõistetav DNA metüülimise kui histooni modifikatsioonide puhul. Seega on DNMT1 ensüümil kõrge afiinsus 5-metüültsütosiini suhtes. Kui DNMT1 leiab "poolmetüleeritud saidi" (koha, kus tsütosiin on metüülitud ainult ühes DNA ahelas), metüleerib see tsütosiini teises ahelas samas kohas.

prioonid

miRNA

Viimasel ajal on palju tähelepanu pööratud väikese segava RNA (si-RNA) rolli uurimisele väikeste segavate RNA-de geneetilise aktiivsuse reguleerimisel. Häirivad RNA-d võivad muuta mRNA stabiilsust ja translatsiooni, modelleerides polüsoomi funktsiooni ja kromatiini struktuuri.

Tähendus

Epigeneetiline pärand somaatilistes rakkudes mängib olulist rolli mitmerakulise organismi arengus. Kõigi rakkude genoom on peaaegu sama, samas sisaldab hulkrakne organism erinevalt diferentseerunud rakke, mis tajuvad erinevalt keskkonnasignaale ja täidavad erinevaid funktsioone. Just epigeneetilised tegurid tagavad "rakumälu".

Ravim

Nii geneetilised kui ka epigeneetilised nähtused mõjutavad oluliselt inimeste tervist. On teada mitmeid haigusi, mis tekivad geenide metüülimise rikkumise tõttu, samuti genoomse jäljendi alla kuuluva geeni hemisügootsuse tõttu. Paljude organismide puhul on tõestatud seos histooni atsetüülimise/desatsetüülimise aktiivsuse ja eluea vahel. Võib-olla mõjutavad samad protsessid inimeste eluiga.

Evolutsioon

Kuigi epigeneetikat käsitletakse peamiselt rakumälu kontekstis, esineb ka mitmeid transgeneratiivseid epigeneetilisi mõjusid, mille puhul geneetilised muutused kanduvad edasi järglastele. Erinevalt mutatsioonidest on epigeneetilised muutused pöörduvad ja võib-olla ka suunatud (adaptiivsed). Kuna enamik neist kaob mõne põlvkonna pärast, võivad need olla vaid ajutised kohandused. Aktiivselt arutatakse ka epigeneetika mõju võimalikkust konkreetse geeni mutatsioonide sagedusele. On näidatud, et tsütosiindeaminaasi valkude perekond APOBEC / AID osaleb sarnaseid molekulaarseid mehhanisme kasutades nii geneetilises kui ka epigeneetilises pärandis. Paljudes organismides on leitud üle 100 transgeneratiivse epigeneetilise nähtuse juhtumi.

Epigeneetilised mõjud inimesele

Genoomne jäljend ja sellega seotud haigused

Mõned inimeste haigused on seotud genoomse jäljendiga – nähtusega, mille puhul samadel geenidel on erinev metüülimismuster, olenevalt nende vanema soost. Tuntumad jäljendiga seotud haiguste juhtumid on Angelmani sündroom ja Prader-Willi sündroom. Mõlema arengu põhjuseks on osaline deletsioon 15q piirkonnas. See on tingitud genoomse jäljendi olemasolust selles lookuses.

Transgeneratiivsed epigeneetilised mõjud

Marcus Pembrey jt leidsid, et 19. sajandil Rootsis näljahäda all kannatavate meeste lapselapsed (kuid mitte lapselapsed) olid vähem altid südame-veresoonkonna haigustele, kuid rohkem altid diabeedile, mis on autori arvates epigeneetilise pärilikkuse näide.

Vähk ja arenguhäired

Paljudel ainetel on epigeneetiliste kantserogeenide omadused: need põhjustavad kasvajate esinemissageduse suurenemist, avaldamata mutageenset toimet (näiteks dietüülstilbestroolarseniit, heksaklorobenseen ja nikliühendid). Paljud teratogeenid, eriti dietüülstilbestrool, avaldavad lootele spetsiifilist mõju epigeneetilisel tasandil.

Histooni atsetüülimise ja DNA metüülimise muutused viivad erinevate geenide aktiivsuse muutmise kaudu eesnäärmevähi tekkeni. Eesnäärmevähi geenide aktiivsust võivad mõjutada toitumine ja elustiil.

2008. aastal teatas USA riiklik tervishoiuinstituut, et järgmise 5 aasta jooksul kulutatakse epigeneetikauuringutele 190 miljonit dollarit. Mõnede rahastamist juhtinud teadlaste sõnul võib epigeneetika mängida inimeste haiguste ravis suuremat rolli kui geneetika.

Epigenoom ja vananemine

Viimastel aastatel on kogunenud palju tõendeid selle kohta, et epigeneetilised protsessid mängivad olulist rolli hilisemates eluetappides. Eelkõige ilmnevad vananemisega laiaulatuslikud muutused metülatsioonimustrites. Eeldatakse, et need protsessid on geneetilise kontrolli all. Tavaliselt täheldatakse kõige rohkem metüleeritud tsütosiini aluseid embrüotest või vastsündinud loomadest eraldatud DNA-s ja see kogus väheneb järk-järgult koos vanusega. Sarnane DNA metüülimise vähenemine on leitud hiirte, hamstrite ja inimeste kultiveeritud lümfotsüütides. Sellel on süstemaatiline iseloom, kuid see võib olla koe- ja geenispetsiifiline. Näiteks Tra et al. (Tra et al., 2002), kui võrrelda rohkem kui 2000 lookust vastsündinute perifeersest verest eraldatud T-lümfotsüütides, samuti keskmises ja vanemas eas inimestega, selgus, et 23 neist lookustest läbivad vanusega hüpermetülatsiooni ja 6 hüpometülatsiooni. , ja sarnaseid muutusi metüülimise olemuses leiti ka teistes kudedes: kõhunäärmes, kopsudes ja söögitorus. Hutchinson-Gilfordi progyriaga patsientidel leiti väljendunud epigeneetilisi moonutusi.

Arvatakse, et demetüleerimine vanusega põhjustab kromosoomide ümberkorraldusi, mis on tingitud ülekantavate geneetiliste elementide (MGE) aktiveerimisest, mida tavaliselt pärsib DNA metüülimine (Barbot et al., 2002; Bennett-Baker, 2003). Metülatsiooni süstemaatiline vanusega seotud langus võib vähemalt osaliselt olla paljude keeruliste haiguste põhjuseks, mida ei saa seletada klassikaliste geneetiliste kontseptsioonidega. Teine protsess, mis toimub ontogeneesis paralleelselt demetüleerimisega ja mõjutab epigeneetilise regulatsiooni protsesse, on kromatiini kondenseerumine (heterokromatiniseerumine), mis viib vanusega geneetilise aktiivsuse vähenemiseni. Mitmetes uuringutes on vanusest sõltuvaid epigeneetilisi muutusi näidatud ka sugurakkudes; Nende muutuste suund on ilmselt geenispetsiifiline.

Kirjandus

  • Nessa Carey. Epigeneetika: kuidas kaasaegne bioloogia kirjutab ümber meie arusaama geneetikast, haigustest ja pärilikkusest. - Rostov Doni ääres: Phoenix, 2012. - ISBN 978-5-222-18837-8.

Märkmed

  1. Uued uuringud seovad levinud RNA modifikatsiooni rasvumisega
  2. http://woman.health-ua.com/article/475.html Vanusega seotud haiguste epigeneetiline epidemioloogia
  4. Holliday, R., 1990. Mehhanismid geenide aktiivsuse kontrollimiseks arengu ajal. Biol. Rev. Cambr. Philos. soc. 65, 431-471
  5. "Epigeneetika". BioMedicine.org. Vaadatud 2011-05-21.
  6. V.L. Chandler (2007). Paramutatsioon: maisist hiirteni. Cell 128(4): 641-645. doi:10.1016/j.cell.2007.02.007. PMID 17320501 .
  7. Jan Sapp, Teispool geeni. 1987 Oxford University Press. Jan Sapp, "Organisatsiooni kontseptsioonid: ripsmeliste algloomade võimendus". Toim. S. Gilbert, Developmental Biology: A Comprehensive Synthesis, (New York: Plenum Press, 1991), 229-258. Jan Sapp, Genesis: The Evolution of Biology Oxford University Press, 2003.
  8. Oyama, Susan; Paul E. Griffiths, Russell D. Gray (2001). MIT Press. ISBN 0-26-265063-0.
  9. Verdel jt, 2004
  10. Matzke, Birchler, 2005
  11. O.J. Rando ja K.J. Verstrepen (2007). "Geneetilise ja epigeneetilise pärimise ajakava". Cell 128(4): 655-668. doi:10.1016/j.cell.2007.01.023. PMID 17320504 .
  12. Jablonka, Eva; Gal Raz (juuni 2009). "Põlvkondadevaheline epigeneetiline pärand: levimus, mehhanismid ja tagajärjed pärilikkuse ja evolutsiooni uurimisele". The Quarterly Review of Biology 84(2): 131-176. doi: 10.1086/598822. PMID 19606595.
  13. J.H.M. Knoll, R.D. Nicholls, R.E. Magenis, J.M. Graham Jr, M. Lalande, S.A. Latt (1989). "Angelmani ja Prader-Willi sündroomidel on ühine kromosoomide deletsioon, kuid need erinevad deletsiooni vanemliku päritolu poolest." American Journal of Medical Genetics 32(2): 285-290. doi:10.1002/ajmg.1320320235. PMID 2564739.
  14. Pembrey ME, Bygren LO, Kaati G jt. Sex-specific, male-line transgenerational responses in people. Eur J Hum Genet 2006; 14:159-66. PMID 16391557 . Robert Winston viitab sellele uurimusele loengus; vaata ka arutelu Leedsi ülikoolis siit

Inimese genoomi ja paljude mudelorganismide genoomide DNA järjestamine on viimastel aastatel tekitanud biomeditsiini kogukonnas ja üldsuses märkimisväärset elevust. Need geneetilised joonised, mis näitavad Mendeli pärandi üldtunnustatud reegleid, on nüüd hoolikalt analüüsimiseks kättesaadavad, avades ukse inimese bioloogia ja haiguste sügavamale mõistmisele. Need teadmised loovad ka uusi lootusi uutele ravistrateegiatele. Paljud põhimõttelised küsimused jäävad aga vastuseta. Näiteks, kuidas toimib normaalne areng, kui igal rakul on sama geneetiline informatsioon ja see järgib siiski oma erilist arenguteed suure ajalise ja ruumilise täpsusega? Kuidas rakk otsustab, millal jaguneda ja diferentseeruda ning millal hoida oma rakulist identiteeti muutumatuna, reageerides ja avaldudes vastavalt oma normaalsele arenguprogrammile? Ülaltoodud protsessides esinevad vead võivad põhjustada haigusseisundeid, nagu vähk. Kas need vead on kodeeritud ekslikes plaanides, mille pärime ühelt või mõlemalt oma vanemalt, või on muid regulatiivse teabe kihte, mida pole õigesti loetud ja dekodeeritud?

Inimestel on geneetiline informatsioon (DNA) organiseeritud 23 kromosoomipaariks, mis koosnevad ligikaudu 25 000 geenist. Neid kromosoome võib võrrelda raamatukogudega, mis sisaldavad erinevaid raamatute komplekte, mis koos annavad juhiseid kogu inimorganismi arenguks. Meie genoomi DNA nukleotiidjärjestus koosneb ligikaudu (3 x 10 kuni 9) alustest, mida selles järjestuses lühendatakse nelja tähega A, C, G ja T, mis moodustavad teatud sõnu (geene), lauseid, peatükid ja raamatud. See aga, mis täpselt määrab, millal ja mis järjekorras neid erinevaid raamatuid lugeda, jääb kaugeltki selgusetuks. Vastus sellele erakordsele väljakutsele on tõenäoliselt teada saada, kuidas rakulised sündmused on normaalse ja ebanormaalse arengu ajal koordineeritud.

Kui kõik kromosoomid kokku võtta, on kõrgemate eukarüootide DNA molekul umbes 2 meetri pikkune ja seetõttu tuleb seda võimalikult palju kondenseerida - umbes 10 000 korda -, et mahtuda raku tuuma - raku sektsiooni, mis talletab meie keha. geneetiline materjal. DNA kerimine valkude "poolidele", nn histooni valkudele, annab sellele pakkimisprobleemile elegantse lahenduse ja tekitab polümeeri, milles korduvad valk: DNA kompleksid, mida nimetatakse kromatiiniks. DNA pakendamise käigus, et see sobiks paremini piiratud ruumiga, muutub ülesanne aga keerulisemaks – umbes samamoodi nagu liiga palju raamatuid raamatukogu riiulitel järjestades: raamatu leidmine ja lugemine muutub järjest keerulisemaks. valikuliselt ja seetõttu muutub vajalikuks indekseerimissüsteem.

Sellist indekseerimist pakub kromatiin kui platvorm genoomi korrastamiseks. Kromatiin ei ole struktuurilt ühtlane; seda esineb mitmesugustes pakendivormides, alates tugevalt kondenseerunud kromatiini fibrillist (tuntud kui heterokromatiinist) kuni vähem kompaktse vormini, kus geene tavaliselt ekspresseeritakse (tuntud kui euchromatiin). Kromatiini tuuma polümeeri saab teha muudatusi, lisades ebaharilikke histooni valke (tuntud kui histooni variante), muudetud kromatiini struktuure (tuntud kui kromatiini remodelleerumist) ja lisades histooni valkudele endile keemilisi lippe (tuntud kui kovalentsed modifikatsioonid). Lisaks võib metüülrühma lisamine otse tsütosiini alusele (C) DNA matriitsis (tuntud kui DNA metüülimine) luua valgu kinnituskohti, et muuta kromatiini olekut või mõjutada residentsete histoonide kovalentset modifikatsiooni.

Hiljutised andmed viitavad sellele, et mittekodeerivad RNA-d võivad "suunata" spetsiifiliste genoomipiirkondade üleminekut kompaktsematele kromatiini olekutele. Seega tuleks kromatiini vaadelda kui dünaamilist polümeeri, mis suudab indekseerida genoomi ja võimendada väliskeskkonna signaale, määrates lõpuks kindlaks, milliseid geene tuleks ja milliseid mitte.

Kokkuvõttes annavad need regulatiivsed võimalused kromatiinile omamoodi genoomi organiseeriva alguse, mida tuntakse kui "epigeneetikat". Mõnel juhul leitakse, et epigeneetilised indekseerimismustrid on päritud rakkude jagunemise ajal, pakkudes seega raku "mälu", mis võib laiendada geneetilises (DNA) koodis sisalduva päriliku teabe potentsiaali. Seega võib selle sõna kitsamas tähenduses epigeneetikat defineerida kui kromatiini modulatsioonidest tingitud muutusi geenide transkriptsioonis, mis ei ole DNA nukleotiidjärjestuse muutuste tagajärg.

Selles ülevaates tutvustatakse kromatiini ja epigeneetikaga seotud peamisi kontseptsioone ning arutatakse, kuidas epigeneetiline kontroll võib anda meile võtme mõne pikaajalise saladuse lahendamiseks, nagu raku identiteet, kasvaja kasv, tüvirakkude plastilisus, regenereerimine ja vananemine. Kui lugejad järgmistes peatükkides läbi käivad, soovitame neil pöörata tähelepanu paljudele eksperimentaalsetele mudelitele, millel näib olevat epigeneetiline (mitte-DNA) alus. Mehhaanilistes terminites väljendatuna on epigeneetika toimimise mõistmisel sellel "postgenoomilisel" ajastul tõenäoliselt oluline ja kaugeleulatuv mõju inimese bioloogiale ja haigustele.

Võib-olla kõige mahukam ja samal ajal täpsem epigeneetika määratlus kuulub silmapaistvale inglise bioloogile, Nobeli preemia laureaadile Peter Medawarile: "Geneetika teeb ettepaneku, kuid epigeneetika käsutab."

Aleksei Ržeševski Aleksander Vaiserman

Kas teadsite, et meie rakkudel on mälu? Nad ei mäleta mitte ainult seda, mida tavaliselt hommikusöögiks sööte, vaid ka seda, mida teie ema ja vanaema raseduse ajal sõid. Teie rakud mäletavad hästi, kas te tegelete spordiga ja kui sageli te alkoholi tarvitate. Rakkude mällu salvestatakse teie kohtumised viirustega ja see, kui palju teid lapsena armastati. Rakumälu otsustab, kas teil on kalduvus rasvumisele ja depressioonile. Suuresti tänu rakumälule ei ole me nagu šimpansid, kuigi meil on nendega ligikaudu sama genoomi koostis. Ja epigeneetika teadus aitas mõista seda meie rakkude hämmastavat omadust.

Epigeneetika on tänapäevase teaduse üsna noor valdkond ja siiani pole see nii laialt tuntud kui tema "õe" geneetika. Kreeka keelest tõlgituna tähendab eessõna "epi-" "üleval", "üleval", "üleval". Kui geneetika uurib protsesse, mis viivad muutusteni meie geenides, DNA-s, siis epigeneetika uurib muutusi geenide aktiivsuses, milles DNA struktuur jääb alles Võime ette kujutada, et mõni “komandör” annab vastuseks välistele stiimulitele, nagu toitumine, emotsionaalne stress, füüsiline aktiivsus, meie geenidele korraldusi oma aktiivsust suurendada või vastupidi – nõrgendada.


Epigeneetilised protsessid realiseeruvad mitmel tasandil. Metüleerimine toimib üksikute nukleotiidide tasemel. Järgmine tase on DNA ahelate pakendamisel osalevate valkude, histoonide modifitseerimine. Sellest pakendist sõltuvad ka transkriptsiooni ja DNA replikatsiooni protsessid. Eraldi teadusharu - RNA epigeneetika - uurib RNA-ga seotud epigeneetilisi protsesse, sealhulgas messenger-RNA metüülimist.

Mutatsiooni kontroll

Epigeneetika kui omaette molekulaarbioloogia haru areng algas 1940. aastatel. Seejärel sõnastas inglise geneetik Conrad Waddington mõiste "epigeneetiline maastik", mis selgitab organismide tekkeprotsessi. Pikka aega arvati, et epigeneetilised transformatsioonid on tüüpilised ainult organismi arengu algfaasis ja neid ei täheldata täiskasvanueas. Viimastel aastatel on aga saadud terve rida eksperimentaalseid tõendeid, mis on andnud bioloogias ja geneetikas pommuudise.

Revolutsioon geneetilises maailmapildis toimus päris eelmise sajandi lõpus. Mitmes laboris saadi korraga hulk katseandmeid, mis panid geneetikud kõvasti järele mõtlema. Nii viisid Šveitsi teadlased eesotsas Renato Paroga Baseli ülikoolist 1998. aastal läbi katseid äädikakärbestega, kellel olid mutatsioonide tõttu kollased silmad. Leiti, et mutantsete äädikakärbeste temperatuuri tõusu mõjul sündisid järglased mitte kollaste, vaid punaste (tavaliselt) silmadega. Nad aktiveerisid ühe kromosomaalse elemendi, mis muutis silmade värvi.


Teadlaste üllatuseks püsis nende kärbeste järglastel silmade punane värvus veel neli põlvkonda, kuigi kuumusega nad enam kokku ei puutunud. See tähendab, et omandatud omadused on päritud. Teadlased olid sunnitud tegema sensatsioonilise järelduse: stressist tingitud epigeneetilisi muutusi, mis genoomi ennast ei mõjuta, saab fikseerida ja edasi anda järgmistele põlvkondadele.

Aga võib-olla juhtub see ainult Drosophilas? Mitte ainult. Hiljem selgus, et inimeste puhul mängib väga olulist rolli ka epigeneetiliste mehhanismide mõju. Näiteks on tuvastatud muster, mille kohaselt täiskasvanute eelsoodumus II tüüpi diabeedi tekkeks võib suuresti sõltuda sünnikuust. Ja seda hoolimata asjaolust, et teatud aastaajaga seotud tegurite mõju ja haiguse enda esinemise vahel möödub 50–60 aastat. See on selge näide niinimetatud epigeneetilisest programmeerimisest.

Mis võib seostada diabeedi eelsoodumust ja sünnikuupäeva? Uus-Meremaa teadlased Peter Gluckman ja Mark Hanson suutsid sõnastada sellele paradoksile loogilise seletuse. Nad pakkusid välja "mittevastavuse hüpoteesi", mille kohaselt arenevas organismis võib toimuda "prognostiline" kohanemine pärast sündi oodatavate keskkonnatingimustega. Kui prognoos kinnitust leiab, suurendab see organismi võimalusi ellu jääda maailmas, kus ta elama hakkab. Kui ei, muutub kohanemine kohanemishäireks, see tähendab haiguseks.


Näiteks kui loode saab emakasisese arengu ajal ebapiisava toidukoguse, toimuvad selles metaboolsed muutused, mille eesmärk on toiduvarude säilitamine edaspidiseks kasutamiseks, “vihmaseks päevaks”. Kui pärast sündi on tõesti vähe toitu, aitab see kehal ellu jääda. Kui maailm, kuhu inimene pärast sündi siseneb, osutub prognoositust jõukamaks, võib see "kokkuhoidlik" ainevahetusmuster põhjustada hilisemas elus rasvumist ja II tüüpi diabeeti.

2003. aastal Duke'i ülikooli Ameerika teadlaste Randy Jirtle'i ja Robert Waterlandi katsetest on saanud juba õpikud. Paar aastat varem oli Jirtle suutnud tavalistesse hiirtesse sisestada kunstliku geeni, mille tõttu nad sündisid kollasena, paksuna ja haigena. Olles sellised hiired loonud, otsustasid Jirtle ja tema kolleegid kontrollida: kas on võimalik neid normaalseks muuta ilma defektset geeni eemaldamata? Selgus, et see oli võimalik: nad lisasid tiinete agouti hiirte (nagu kollast hiirt "koletisteks" kutsuma hakati) söödale foolhapet, B12-vitamiini, koliini ja metioniini ning selle tulemusel tekkisid normaalsed järglased. Toitumistegurid suutsid neutraliseerida geenide mutatsioonid. Pealegi püsis dieedi mõju mitme järgneva põlvkonna vältel: tänu toidulisanditele normaalselt sündinud agouti-hiired sünnitasid ise normaalsed hiired, kuigi neil oli juba tavaline dieet.


Metüülrühmad kinnituvad tsütosiini alustele ilma DNA-d hävitamata või muutmata, kuid mõjutades vastavate geenide aktiivsust. Toimub ka pöördprotsess – demetüleerimine, mille käigus eemaldatakse metüülrühmad ja taastatakse geenide esialgne aktiivsus.

Võime kindlalt väita, et tiinusperiood ja esimesed elukuud on kõigi imetajate, sealhulgas inimeste elus kõige olulisemad. Nagu saksa neuroteadlane Peter Spork tabavalt ütles: "Meie tervist vanemas eas mõjutab mõnikord palju rohkem meie ema toitumine raseduse ajal kui toit praegusel eluhetkel."

saatus pärimise teel

Geeniaktiivsuse epigeneetilise regulatsiooni enim uuritud mehhanism on metüülimisprotsess, mis seisneb metüülrühma (üks süsinikuaatom ja kolm vesinikuaatomit) lisamises DNA tsütosiini alustele. Metüülimine võib geenide aktiivsust mõjutada mitmel viisil. Eelkõige võivad metüülrühmad füüsiliselt takistada transkriptsioonifaktoril (valk, mis juhib DNA matriitsil messenger-RNA sünteesi protsessi) kontakti konkreetsete DNA piirkondadega. Teisest küljest töötavad nad koos metüültsütosiini siduvate valkudega, osaledes kromatiini, kromosoome moodustava aine, päriliku teabe hoidla, ümberkujundamise protsessis.

Vastutab juhuslikkuse eest

Peaaegu kõik naised teavad, et foolhappe tarbimine raseduse ajal on väga oluline. Foolhape koos vitamiini B12 ja aminohappe metioniiniga on doonor, metüülimise protsessi normaalseks kulgemiseks vajalike metüülrühmade tarnija. B12-vitamiini ja metioniini on taimetoidust peaaegu võimatu saada, kuna neid leidub peamiselt loomsetes saadustes, mistõttu võib lapseootel ema mahalaadimisdieedil olla lapsele kõige ebameeldivamad tagajärjed. Hiljuti leiti, et nende kahe aine, aga ka foolhappe puudus toidus võib põhjustada loote kromosoomide lahknemise rikkumist. Ja see suurendab oluliselt riski saada Downi sündroomiga laps, mida tavaliselt peetakse lihtsalt traagiliseks õnnetuseks.
Samuti on teada, et alatoitumus ja stress raseduse ajal muudavad ema ja loote kehas mitmete hormoonide – glükokortikoidide, katehhoolamiinide, insuliini, kasvuhormooni jne – kontsentratsiooni halvemaks. Seetõttu hakkavad negatiivsed epigeneetilised muutused. esinevad embrüos hüpotalamuse ja hüpofüüsi rakkudes. See on täis tõsiasja, et laps sünnib hüpotalamuse-hüpofüüsi reguleerimissüsteemi moonutatud funktsiooniga. Seetõttu on tal raskem toime tulla väga erineva iseloomuga stressiga: infektsioonide, füüsilise ja vaimse stressiga jne. On üsna ilmne, et halvasti süües ja raseduse ajal muretsedes muudab ema oma sündimata lapse haavatav kaotaja igast küljest.

Metüülimine osaleb paljudes protsessides, mis on seotud inimese kõigi elundite ja süsteemide arengu ja moodustumisega. Üks neist on embrüo X-kromosoomide inaktiveerimine. Nagu teate, on emastel imetajatel kaks sugukromosoomi koopiat, mida nimetatakse X-kromosoomiks, ja isasloomad on rahul ühe X- ja ühe Y-kromosoomiga, mis on oma suuruse ja geneetilise teabe hulga poolest palju väiksemad. Meeste ja emaste toodetud geeniproduktide (RNA ja valkude) hulga võrdsustamiseks lülitatakse enamik geene ühel X-kromosoomil naistel välja.


Selle protsessi kulminatsioon toimub blastotsüsti staadiumis, kui embrüo koosneb 50–100 rakust. Igas rakus valitakse juhuslikult inaktiveeritav kromosoom (isa või ema) ja see jääb passiivseks kõigis selle raku järgmistes põlvkondades. Selle isa ja ema kromosoomide "segamise" protsessiga on seotud asjaolu, et naised põevad X-kromosoomiga seotud haigusi palju harvemini.

Metüleerimine mängib olulist rolli rakkude diferentseerumises, protsessis, mille käigus "universaalsed" embrüonaalsed rakud arenevad kudedes ja elundites spetsiaalseteks rakkudeks. Lihaskiud, luukoe, närvirakud - need kõik ilmnevad genoomi rangelt määratletud osa aktiivsuse tõttu. Samuti on teada, et metüülimine mängib juhtivat rolli enamiku onkogeenide sortide, aga ka mõnede viiruste pärssimisel.

DNA metüülimisel on kõigi epigeneetiliste mehhanismide seas suurim praktiline tähtsus, kuna see on otseselt seotud toitumise, emotsionaalse seisundi, ajutegevuse ja muude välisteguritega.

Seda järeldust hästi kinnitavad andmed said selle sajandi alguses Ameerika ja Euroopa teadlased. Teadlased uurisid eakaid hollandlasi, kes sündisid vahetult pärast sõda. Nende emade rasedusaeg langes kokku väga raske ajaga, kui Hollandis oli talvel 1944-1945 tõeline nälg. Teadlased suutsid kindlaks teha, et tulevaste laste tervisele oli kõige negatiivsem mõju tugev emotsionaalne stress ja emade poolnäljane toitumine. Väikese kaaluga sündinud põdesid nad täiskasvanueas mitu korda tõenäolisemalt südamehaigusi, rasvumist ja diabeeti kui nende aasta või kaks hiljem (või varem) sündinud kaasmaalased.


Nende genoomi analüüs näitas DNA metüülimise puudumist just nendes piirkondades, kus see tagab hea tervise säilimise. Nii vähenes eakatel hollandlastel, kelle emad näljahäda üle elasid, insuliinitaolise kasvufaktori (IGF) geeni metüülimine märgatavalt, mille tõttu suurenes IGF-i hulk veres. Ja see tegur, nagu teadlased hästi teavad, on pöördvõrdelises seoses oodatava elueaga: mida kõrgem on IGF tase organismis, seda lühem on eluiga.

Hiljem avastas Ameerika teadlane Lambert Lumet, et ka nende hollandlaste perekondades sündisid järgmises põlvkonnas ebanormaalselt väikese kaaluga lapsed ja põdesid teistest sagedamini kõiki vanusega seotud haigusi, kuigi nende vanemad elasid üsna hästi ja sõi hästi. Geenid mäletasid infot vanaemade raseduse näljase perioodi kohta ja andsid selle edasi ka põlvest põlve lastelastele.

Geenid ei ole lause

Koos stressi ja alatoitumusega võivad loote tervist mõjutada arvukad ained, mis moonutavad normaalseid hormonaalregulatsiooni protsesse. Neid nimetatakse "endokriinsüsteemi kahjustajateks" (hävitajateks). Need ained on reeglina kunstlikud: inimkond saab neid oma vajaduste rahuldamiseks tööstuslikult.

Kõige markantsem ja negatiivseim näide on ehk bisfenool-A, mida on aastaid kasutatud plasttoodete valmistamise kõvendina. Seda leidub teatud tüüpi plastmahutites - vee- ja joogipudelites, toidunõudes.


Bisfenool-A negatiivne mõju organismile seisneb võimes "hävitada" metüülimiseks vajalikud vabad metüülrühmad ja inhibeerida ensüüme, mis neid rühmi DNA-ga seovad. Harvardi meditsiinikooli bioloogid on avastanud bisfenool-A võime pärssida munaraku küpsemist ja põhjustada seeläbi viljatust. Nende kolleegid Columbia ülikoolist on avastanud bisfenool-A võime kustutada sugudevahelised erinevused ja stimuleerida homoseksuaalsete kalduvustega järglaste sündi. Bisfenooli mõjul oli häiritud östrogeenide ehk naissuguhormoonide retseptoreid kodeerivate geenide normaalne metüülimine. Seetõttu sündisid isased hiired "emase" iseloomuga, leplikud ja rahulikud.

Õnneks on toite, millel on epigenoomile positiivne mõju. Näiteks võib rohelise tee regulaarne tarbimine vähendada vähiriski, kuna see sisaldab teatud ainet (epigallokatehhiin-3-gallaati), mis võib aktiveerida kasvaja supressorgeene (supressorid), demetüleerides nende DNA-d. Viimastel aastatel on sojatoodetes sisalduv populaarne epigeneetiliste protsesside modulaator genisteiin. Paljud teadlased seostavad asiaatide toitumises sisalduvat sojasisaldust nende väiksema vastuvõtlikkusega teatud vanusega seotud haigustele.

Epigeneetiliste mehhanismide uurimine on aidanud mõista olulist tõde: elus sõltub väga palju meist endist. Erinevalt suhteliselt stabiilsest geneetilisest informatsioonist võivad epigeneetilised "märgid" olla teatud tingimustel pöörduvad. See asjaolu võimaldab meil loota põhimõtteliselt uutele tavaliste haiguste vastu võitlemise meetoditele, mis põhinevad nende epigeneetiliste modifikatsioonide kõrvaldamisel, mis on inimestel ebasoodsate tegurite mõjul tekkinud. Epigenoomi kohandamisele suunatud lähenemisviiside kasutamine avab meile suured väljavaated.