• Жить без еды высшая ступень развития
• Коллективизация в ссср: причины, сущность, ход и последствия Сущность и итоги коллективизации
• Процесс социализации человека, его периоды, стадии
• Эпигенетика: что управляет нашим генетическим кодом?
• Что такое митоз и какой в профазе митоза происходит процесс?
• Химия всё что нужно знать для ОГЭ
• Форма японской поэзии. Японские стихи. Как правильно писать в японском стиле. В качестве обязательного элемента текста используется киго, "сезонное слово" - повествование ведется в настоящем времени
• К чему может привести глобальное загрязнение окружающей среды Последствия загрязнений
• Феодор студит. Формы общения с ересью
• Святая мученица наталия Акафист святой наталье

На правах рукописи

ДОЛБНЕВ ДМИТРИЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

ИДЕНТИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ МЕТОДОМ БЛИЖНЕЙ ИНФРАКРАСНОЙ СПЕКТРОСКОПИИ

14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия

диссертации на соискание ученой степени

кандидата фармацевтических наук

Москва – 2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени

Научные руководители:

доктор фармацевтических наук, академик РАМН, профессор

доктор фармацевтических наук, профессор

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БАВ)

Защита состоится «___»____________________2010 г. в ____ часов на заседании Диссертационного совета (Д 208.040.09) при Первом Московском государственном медицинском университете имени Москва, Никитский бульвар, 13.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГМУ им. Москва, Нахимовский проспект, 49.

Ученый секретарь диссертационного

совета Д 208.040.09

доктор фармацевтических наук,

профессор

Актуальность темы исследования. В последние 15 лет метод ближней инфракрасной (БИК) спектроскопии бурно развивается и нашёл применение в самых разнообразных отраслях. БИК-спектроскопия известна как эффективный метод качественного и количественного анализа. Этот метод широко применяется в сельском хозяйстве (для определения качества почв, содержания белка, жира и др. в пищевых продуктах), в промышленности (для определения состава нефтепродуктов, качества текстильных продуктов и т. д.), в медицине (для определения жира, кислорода в крови, исследования развития опухолей). В настоящее время БИК-спектроскопия становится одним из методов внутрипроизводственного контроля в фармацевтической промышленности в Европе и США.

Она используется для проверки входного сырья, однородности смешивания, определения конечной точки грануляции, содержания влаги при сушке, однородности таблетирования, измерения толщины покрытий.

Метод БИК-спектроскопии описан в Европейской фармакопее и Фармакопее США, однако в фармакопейном анализе используется пока относительно редко: в основном при определении содержания воды в препаратах, полученных из крови.

В этой связи большое значение имеет разработка унифицированных методик анализа фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов для их дальнейшего использования в фармакопейном анализе.

Особую значимость этот вопрос приобретает в связи с выходом 12 издания Государственной фармакопеи РФ.

Необходимо также отметить сохраняющуюся проблему фальсифицированных лекарственных средств, одним из путей решения которой является разработка экспресс-методов анализа.

Учитывая вышесказанное, актуальной проблемой является разработка унифицированных методов анализа субстанций и препаратов и выявления фальсифицированных лекарственных средств с использованием метода БИК-спектроскопии.

Цель и задачи исследования. Целью исследования явилась разработка унифицированных методов анализа субстанций и препаратов и выявления фальсифицированных лекарственных средств с использованием метода БИК-спектроскопии.

Для достижения поставленной цели решали следующие задачи:

– изучить возможность получения БИК-спектров субстанций, таблеток и капсул с использованием оптоволоконного датчика и интегрирующей сферы;

– провести сравнение БИК-спектров субстанций и препаратов;

– провести сравнение БИК-спектров препаратов с различным содержанием действующего вещества;

– изучить возможность использования БИК-спектроскопии для установления подлинности субстанций и препаратов конкретных производителей, а также для выявления фальсифицированных лекарственных средств;

– разработать электронную библиотеку БИК-спектров субстанций и препаратов.

Научная новизна результатов исследования. Впервые показано, что метод БИК-спектроскопии можно использовать как для установления подлинности фармацевтических субстанций, так и для готовых лекарственных препаратов (таблетки и капсулы). Показано, что в общем случае БИК-спектры субстанций и препаратов различаются. Спектры можно получать с использованием оптоволоконного датчика и интегрирующей сферы. Показано, что если оболочка капсулы или упаковка таблеток (блистер) прозрачные, получать спектр можно без извлечения капсул или извлечения таблеток из упаковки. Показано, что метод БИК-спектроскопии можно использовать для выявления фальсифицированных лекарственных средств при условии сравнения спектров оригинального и испытуемого препаратов. Спектры субстанций и препаратов можно хранить в виде электронной библиотеки. Установлено, что для более надежного сравнения спектра испытуемого препарата и стандартного спектра требуется использование математической отработки данных.

Практическая значимость работы. Разработанные методики анализа лекарственных средств с использованием метода БИК-спектроскопии предлагаются для установления подлинности фармацевтических субстанций, препаратов в форме таблеток и капсул. Методики позволяют использовать интегрирующую сферу и оптоволоконный датчик («пистолет»).

Разработанные методики также могут применяться для экспресс-идентификации фальсифицированных лекарственных средств и для входного и выходного контроля фармацевтических субстанций и полупродуктов на фармацевтических предприятиях. Методики позволяют в ряде случаев проводить неразрушающий контроль качества без вскрытия первичной упаковки.

Разработанная библиотека БИК-спектров может быть использована при идентификации субстанций, таблеток и капсул с использованием оптоволоконного датчика («пистолета») и интегрирующей сферы.

Результаты работы апробированы и используются в отделе контроля качества.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г.), Международном конгрессе по аналитической химии ICAS (Москва, 2006 г.) и XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007 г.). Апробация работы проведена на научно-практическом заседании кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии фармацевтического факультета МГМУ им. 22 марта 2010 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Связь исследований с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической химии МГМУ им. «Совершенствование контроля качества лекарственных средств (фармацевтические и экологические аспекты)» (гос. рег. № 01.200.110.54.5).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы, а также отдельно включает 1 приложение. Диссертационная работа иллюстрирована 3 таблицами и 54 рисунками. Список литературы включает 153 источника, из них – 42 иностранные.

Положения, выносимые на защиту:

– результаты изучения возможности получения БИК-спектров субстанций, таблеток и капсул с использованием оптоволоконного датчика и интегрирующей сферы;

– результаты сравнительного исследования БИК-спектров субстанций и препаратов, а также БИК-спектров препаратов с различным содержанием действующего вещества;

– результаты изучения возможности использования БИК-спектроскопии для установления подлинности субстанций и препаратов конкретных производителей, а также для выявления фальсифицированных лекарственных средств.

1. Объекты исследования

Исследованы субстанции и препараты ряда лекарственных средств. Всего в исследовании использовано 35 субстанций: алюминия гидроксид, амикацина сульфат, аскорбиновая кислота, аскорбат натрия, варфарин натрия, витамин В12, гемфиброзил, гидроксид магния, глюренорм, Д-биотин, железа глюконат, зопиклон, кальция Д пантеноат, клиндамицина фосфат, лидокаина гидрохлорид, метопролола тартрат, никотинамид, парацетамол, пиридоксина гидрохлорид, пиперациллин, ранитидина гидрохлорид, рибофлавин, тиамина мононитрат, тиротрицин, фамотидин, фолиевая кислота, цефадроксил, цефазолина натриевая соль, цефтизоксима натриевая соль, ципрофлоксацина гидрохлорид, цианкобламин, различных производителей и 59 препаратов различных производителей, содержащих: изониазид, мелоксикам, омепразол, ранитидина гидрохлорид, рифампицин, фамотидин, ципрофлоксацин, эзомепразол, этамбутол, а также 2 фальсифицированных образца (ОМЕЗ 20 мг, Dr. Reddy`s Lab. и Рифампицин 150 мг,).

2. Оборудование и условия испытаний

В работе использовали прибор МРА - Фурье-спектрометр ближнего ИК-диапазона (Bruker Optics GmbH, Германия). Параметры записи: спектральный диапазон от 800 нм до 2500 нм (отсм-1 до 4000 см-1), количество сканов 16, спектральное разрешение 4 см-1. Управление прибором и обработку полученных спектров проводили с использованием пакета программ OPUS 6.0 (Bruker Optics GmbH, Германия). БИК-спектры получали двумя способами:

1) с помощью оптоволоконного датчика («пистолет»),

2)

Оба способа использовали для получения БИК-спектров субстанций, таблеток и капсул.

Оптоволоконный датчик («пистолет») позволяет проводить измерение только на отражение, интегрирующая сфера – как на отражение, так и на пропускание. В работе получали БИК-спектры отражения.

2.1. Методики получения БИК-спектров:

с помощью оптоволоконного датчика («пистолета»).

2.1.1. Субстанции . Субстанцию-порошок пересыпали в прозрачную кювету, толщиной слоя от 1 до 3 см. Затем оптоволоконный датчик прижимали перпендикулярно к поверхности порошка. Процедуру регистрации спектра запускали нажатием кнопки на оптоволоконном датчике. Измерение спектров повторяли 3 - 5 раз от разных участков для получения статистически достоверных результатов анализа.

2.1.2. Таблетки, извлеченные из блистера . Оптоволоконный датчик прижимали перпендикулярно таблетке. Процедуру регистрации спектра запускали нажатием кнопки на оптоволоконном датчике. Измерение спектров повторяли 3 - 5 раз от разных участков таблетки для получения статистически достоверных результатов анализа.

2.1.3. Таблетки в блистере . Если блистер прозрачный, измерение проводили следующим образом, оптоволоконный датчик прижимали перпендикулярно поверхности таблетки в блистере. Процедуру регистрации спектра запускали нажатием кнопки на оптоволоконном датчике. Измерение спектров повторяли 3 - 5 раз от разных участков таблетки в блистере для получения статистически достоверных результатов анализа. Если блистер непрозрачный или алюминиевый, сначала извлекали таблетку из блистера и затем получали БИК-спектр.

2.1.4. Капсулы . Если оболочка капсулы прозрачная, то измерение проводили следующим образом, оптоволоконный датчик прижимали перпендикулярно поверхности капсулы в блистере. Процедуру регистрации спектра запускали нажатием кнопки на оптоволоконном датчике. Измерение спектров повторяли 3 - 5 раз от разных участков капсулы в блистере для получения статистически достоверных результатов анализа. Если оболочка капсулы не прозрачная, то сначала вскрывали капсулу, а затем измеряли спектр содержимого в стеклянной кювете.

2.2. Методики получения БИК-спектров:

с помощью интегрирующей сферы.

Получение БИК-спектров в режиме отражения

2.2.1. Субстанции . Субстанцию-порошок пересыпали в прозрачную кювету, толщиной слоя от 1 до 3 см. Затем устанавливали кювету сверху оптического окна интегрирующей сферы. Процесс измерения запускали на компьютере с помощью программы OPUS либо непосредственно на самом приборе (кнопка ″Start″). Измерение спектров повторяли 3 - 5 раз для получения статистически достоверных результатов анализа.

2.2.2. Таблетки, извлеченные из блистера . Таблетку помещали в специальный держатель. Устанавливали держатель с таблеткой сверху оптического окна интегрирующей сферы. Процесс измерения запускали на компьютере с помощью программы OPUS либо непосредственно на самом приборе (кнопка ″Start″). Измерение спектров повторяли 3 - 5 раз от разных участков таблетки для получения статистически достоверных результатов анализа.

2.2.3. Капсулы . Если оболочка капсулы прозрачная, то измерение проводили следующим образом, капсулу помещали в специальный держатель. Устанавливали держатель с капсулой сверху оптического окна интегрирующей сферы. Процесс измерения запускали на компьютере с помощью программы OPUS либо непосредственно на самом приборе (кнопка ″Start″). Измерение спектров повторяли 3 - 5 раз от разных участков капсулы для получения статистически достоверных результатов анализа. Если оболочка капсулы не прозрачная, то сначала вскрывали капсулу, а затем измеряли спектр содержимого в стеклянной кювете, помещая кювету сверху оптического окна интегрирующей сферы.

3. Математическая обработка БИК-спектров.

Математическую обработку полученных спектров проводили с использованием программы «OPUS IDENT», входящей в пакет программ OPUS 6.0 (Bruker Optics GmbH, Германия). Неизвестный спектр сравнивали с библиотечным спектром сравнения путем расчета спектрального расстояния. IDENT идентифицирует те спектры сравнения, которые являются самыми близкими к анализируемому спектру, и определяет отклонения между этими спектрами и анализируемым спектром. Это позволяет IDENT идентифицировать неизвестные вещества и оценивать степень соответствия вещества стандарту сравнения.

Нами было использовано два способа математической обработки БИК-спектров: 1) Ident-анализ, который соотносит спектр и конкретное вещество и 2) кластерный анализ, который соотносит спектр и группу веществ.

Как только спектры измерены, генерируется средний спектр каждого материала и создается библиотека всех таких средних спектров, куда вносятся и статистически определенные приемлемые критерии (или пороги) для всех веществ в библиотеке. Испытуемый спектр сравнивали со всеми спектрами сравнения, находящимися в электронной библиотеке. Результат сравнения между спектром А и В заканчивается выдачей спектрального расстояния D, которое в программе IDENT называется «коэффициентом качества совпадения». Спектральное расстояние указывает степень спектрального подобия. Два спектра со спектральным расстоянием равным нулю полностью идентичны. Чем больше расстояние между двумя спектрами, тем больше спектральное расстояние. Если спектральное расстояние меньше, чем порог для одного вещества, и больше, чем порог для всех других веществ, неизвестное вещество идентифицировано.

Кластерный анализ позволяет исследовать БИК-спектры на подобие и поделить подобные спектры на группы. Эти группы называют классами или кластерами. Данный вид анализа проводился для более удобного представления данных в графической форме.

Иерархические кластерные алгоритмы выполняются по следующей схеме:

· сначала, рассчитывают спектральные расстояния между всеми спектрами,

· затем два спектра с самым высоким подобием сливают в кластер,

· вычисляют расстояния между этим кластером и всеми другими спектрами,

· два спектра с наименьшим расстоянием сливаются снова в новый кластер,

· рассчитывают расстояния между этим новым кластером и всеми другими спектрами,

· два спектра сливаются в новый кластер

Эта процедура повторяется до тех пор, пока не останется только один большой кластер.

4 . Результаты исследования

Изучена возможность использования метода БИК-спектроскопии для идентификации субстанций и лекарственных препаратов ряда отечественных и зарубежных производителей.

В результате исследования было создано шесть различных электронных библиотек БИК-спектров:

1) БИК-спектры содержимого капсул, полученные с использованием оптоволоконного датчика («пистолета»),

2) БИК-спектры содержимого капсул, полученные с использованием интегрирующей сферы,

3) БИК-спектры таблеток, полученные с использованием оптоволоконного датчика («пистолета»),

4) БИК-спектры таблеток, полученные с использованием интегрирующей сферы,

5) БИК-спектры субстанций, полученные с использованием оптоволоконного датчика («пистолета»),

6) БИК-спектры субстанций, полученные с использованием интегрирующей сферы.

4.1. Зависимость БИК-спектров субстанций и препаратов от способа получения (с помощью «пистолета» и интегрирующей сферы).

На рис. 1 представлены БИК-спектры субстанции ранитидина гидрохлорида Vera Laboratories (Индия), полученные с использованием «пистолета» и интегрирующей сферы. На рисунке видно, что спектры различаются по интенсивности полос поглощения, но сами полосы поглощения совпадают по значениям волновых чисел.

Основным отличием БИК-спектроскопии от ИК-спектроскопии средней области является то, что спектры между собой нельзя сравнивать визуально. Дело в том, что в целом на БИК-спектре наблюдается недостаточное количество полос, а интенсивность многих полос низкая (особенно вторых и третьих обертонов), поэтому требуется проводить математическую обработку спектров.

https://pandia.ru/text/78/375/images/image003_173.jpg" width="624" height="388">

Рис. 2. Результат IDENT анализа БИК-спектра таблеток Ульфамид 40 мг, KRKA (Словения), полученного с использованием «пистолета» при использовании электронной библиотеки БИК-спектров, полученной с использованием интегрирующей сферы.

Рис. 3. Результат IDENT анализа БИК-спектра таблеток Ульфамид 40 мг, KRKA (Словения), полученного с использованием интегрирующей сферы при использовании электронной библиотеки БИК-спектров, полученной с использованием «пистолета».

4.2. Идентификация активной субстанции по БИК-спектру препаратов, содержащих данную субстанцию.

https://pandia.ru/text/78/375/images/image008_152.gif" width="648" height="234">.gif" width="648" height="244">.jpg" width="649" height="235 src=">

Рис. 7. Результат IDENT-анализа БИК-спектра таблеток Ципрофлоксацин 250 мг, Cypress Pharmaceutical Inc. (США), при использовании библиотеки, состоящей из БИК-спектров различных субстанций.

Таким образом, нами было установлено, что при высоком содержании действующего вещества (не менее 40 %) в препарате возможно установление подлинности препарата по БИК-спектру субстанции.

4.3. Идентификация препаратов с различной дозировкой по БИК-спектрам.

В третьей части исследования нами было установлено, что метод БИК-спектроскопии можно использовать для определения различных дозировок того или иного препарата, если они есть в электронной библиотеке БИК-спектров. Для этого из препаратов, содержащих в своем составе фамотидин в качестве действующего вещества, была создана электронная библиотека БИК-спектров, в которую вошло 27 образцов от 7 различных производителей в дозировках 10 мг, 20 мг и 40 мг (рис. 8).

https://pandia.ru/text/78/375/images/image016_63.jpg" width="648" height="216 src=">

https://pandia.ru/text/78/375/images/image018_70.jpg" width="648" height="223 src=">

Рис. 9. Результаты IDENT-анализа, таблеток квамамг, 20 мг и 40 мг, Gedeon Richter Plc. (Венгрия) при использовании библиотеки, состоящей из БИК-спектров различных препаратов в различных дозировках.

4.4. Идентификация лекарственных препаратов через блистер.

Для установления возможности идентификации лекарственных препаратов методом БИК-спектроскопии через блистер, дополнительно были созданы две библиотеки БИК-спектров № 7 и № 8:

7) БИК-спектры капсул, полученные с использованием оптоволоконного датчика («пистолета») непосредственно через блистер,

8) БИК-спектры таблеток, полученные с использованием оптоволоконного датчика («пистолета») непосредственно через блистер.

В процессе анализа БИК-спектры препаратов, полученные через блистер, сравнивали с БИК-спектрами, полученными с поверхности таблеток или капсул без блистера. На рис. 10 представлено такое сравнение спектров для капсул рифампицина.

https://pandia.ru/text/78/375/images/image020_58.jpg" width="624" height="268 src=">

Рис. 11. Результат IDENT-анализа БИК-спектра капсул рифампицин 150 мг, (Россия), полученного с использованием «пистолета» непосредственно через блистер при использовании электронной библиотеки, полученной через блистер.

https://pandia.ru/text/78/375/images/image013_124.gif" width="14" height="136">

Рис. 13 БИК-спектры содержимого капсул омепразола 20 мг 14 различных производителей в сравнении с фальсифицированным образцом, полученные с использованием интегрирующей сферы.

Из полученных данных видно, что без математической обработки достоверно отличить можно только спектр фальсификата.

Используя программное обеспечение «OPUS IDENT» для трехмерной модели статистической обработки спектров («кластерный анализ») нами было получено распределение БИК-спектров дженериков капсул омепразол 20 мг, которые можно представить в виде дендрограммы (рис. 14).

Рис. 14. Кластерный анализ исследуемых образцов, снятых в трёхкратной повторности от 14 различных производителей.

В результате проведенного кластерного анализа все препараты хорошо разделились по своим классам и согласно своему производителю (рис. 14).

Математическая обработка полученных результатов IDENT-анализом показала наличие фальсифицированного лекарственного средства. Программа OPUS определила, что данный образец Х действительно является фальсифицированным и его «коэффициент качества совпадения» (спектральное расстояние) много выше порога для всех препаратов данной группы (омепразол, капсулы 20 мг) 14 различных производителей, из которых была создана электронная библиотека (рис. 15).

Рис. 15. Результат IDENT-анализа для фальсифицированного образца ОМЕЗ 20 мг, Dr. Reddy`s Lab. (Индия).

В результате проведенного IDENT-анализа серии всех оригинальных образцов капсул омепразол 20 мг были уникально идентифицированы, и нами была составлена сводная таблица результатов для всех образцов, включая фальсифицированных образец (табл. 1).

Табл. 1. Сводная таблица результатов IDENT анализа в группе омепразол, капсулы 20 мг.

Наименование образца	Спектральное расстояние
Фальсифицированный образец
Образец фирмы KRKA
Образец фирмы Акрихин
Образец фирмы Ranbaxy Laboratories
Образец фирмы Dr. Reddy`s Lab.
Образец фирмы M. J. Boipharm
Образец фирмы
Образец фирмы
Образец фирмы
Образец фирмы -Фарма»
Образец фирмы Оболенское»
Образец фирмы. вит. завод»

Таким образом, в результате проведенных исследований по идентификации лекарственных препаратов омепразола различных производителей методом БИК-спектроскопии нам удалось получить результаты по выявлению контрафактной продукции для фальсифицированного препарата ОМЕЗ 20 мг, Dr. Reddy`s Lab. (Индия), а также уникально определить каждый дженерик согласно своему производителю. Также нами были получены положительные результаты IDENT-анализа для всех таблеток, содержащих ранитидина гидрохлорид (12 образцов) и фамотидин (9 образцов) позволяющие уникально определить производителя каждого образца.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Показано, что БИК-спектры субстанций, таблеток и капсул можно получать с использованием оптоволоконного датчика и интегрирующей сферы. При этом для установления подлинности следует использовать электронную библиотеку, полученную тем же способом, который применяется для снятия БИК-спектра испытуемого образца.

2. Показано, что при высоком содержании (не менее 40 %) действующего вещества в препарате возможно установление подлинности препарата по спектру субстанции. Однако в общем случае для идентификации препаратов следует использовать электронную библиотеку, составленную на основе БИК-спектров соответствующих препаратов.

3. Установлено, что метод БИК-спектроскопии может быть использован для дифференцирования препаратов конкретного производителя, содержащих одно действующее вещество в разных дозировках. При этом проводить количественное определение действующего вещества в препаратах разных производителей с использованием метода БИК-спектроскопии в ряде случаев затруднительно.

4. Показано, что метод БИК-спектроскопии может быть использован для идентификации производителя субстанции или препарата. При этом следует проводить параллельный анализ испытуемого средства конкретной серии и известного средства той же серии.

5. Разработана электронная библиотека БИК-спектров субстанций и препаратов, содержащих различные действующие вещества и изготовленные разными производителями.

1. , Сравнительна оценка качества препаратов методом ближней инфракрасной спектроскопии // Тез. докл. XII Российский нац. конгр. «Человек и лекарство».– М., 18-22 апр. 2005.– С. 780.

2. , Выявление фальсифицированных лекарственных средств методом БИК-спектроскопии // Тез. докл. XIV Российский нац. конгр. «Человек и лекарство».– М., 16-20 апр. 2007.– С. 17.

3. , Метод ближней инфракрасной спектроскопии как перспективное направление в оценке качества лекарственных средств // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии.– 2008.– №4.– С. 7-9.

4. , Применение метода ближней инфракрасной спектроскопии для идентификации лекарственных средств // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии.– 2008.– №6.– С. 27-30.

5. Arzamastsev A. P., Dorofeyev V. L., Dolbnev D. V., Houmoller L., Rodionova O. Ye. Analytical methods for rapid counterfeit drug detection. International Congress on Analytical Sciences (ICAS-2006), Moscow, 2006. Book of abstracts. V. 1. P. 108.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

C пектрометрия в ближней ОФС.1.2.1.1.0001.15

инфракрасной области Вводится впервые

Спектрометрия в ближней инфракрасной (БИК) области – метод, основанный на способности веществ поглощать электромагнитное излучение в диапазоне длин волн от 780 до 2500 нм (от 12500 до 4000 см-1).

Поглощение в БИК диапазоне связано, как правило, с обертонами основных колебательных частот связей C–H, N–H, O–H и S–H и их комбинациями. Наиболее информативным диапазоном является область от 1700 до 2500 нм (от 6000 до 4000 см -1).

Для спектрометрии в БИК области характерны простота подготовки проб или отсутствие пробоподготовки, быстрота измерений, неразрушающий характер анализа (без вскрытия упаковки лекарственного препарата), одновременная оценка нескольких параметров (показателей), проведение дистанционного контроля, в том числе в технологических потоках в режиме реального времени.

БИК-спектрометрия позволяет прямо или косвенно проводить качественную и количественную оценку химических, физических и физико-химических характеристик анализируемого объекта, в том числе:

– гидроксильное и йодное число, степень гидроксилирования;

– кристаллическую форму и степень кристалличности;

– полиморфную форму или псевдополиморфную форму;

– дисперсность частиц и другие.

Анализ информации, извлекаемой из БИК-спектров, проводится с применением хемометрических алгоритмов.

Оборудование

БИК-спектрометры состоят из:

• источника излучения, например, кварцевой лампы (лампы накаливания) или ее аналога;
• монохроматора (дифракционная решетка, призма, оптико-акустический фильтр) или интерферометра (для Фурье-спектрометров);
• регистрирующего устройства – детектора (на основе кремния, сульфида свинца, арсенида индия, арсенида индия-галлия, теллурида ртути-кадмия, дейтерированного триглицина сульфата и др.);
• устройства размещения образца и/или дистанционного оптоволоконного зонда.

Спектрометры могут быть оснащены кюветным отделением, интегрирующей сферой (интегрирующая сфера представляет собой оптический компонент, состоящий из сферической полости с покрытием из хорошо отражающего материала, сфера предназначена для получения спектров отражения неоднородных образцов), внешними модулями для измерения пропускания сильно рассеивающих образцов, устройствами автоматической подачи образцов, оптоволоконными зондами и т.д. Выбор того или иного приспособления для анализа зависит от типа образца и выбранного способа измерения.

Для размещения образцов используют стеклянные или кварцевые кюветы, флаконы, стеклянные стаканы, держатели капсул или таблеток и другие приспособления.

Обработка данных и анализ полученных результатов проводится с использованием специального программного обеспечения.

Для каждого режима измерения (пропускание, диффузное отражение и их комбинация) должна быть предусмотрена своя методика проверки, включающая проверку точности и воспроизводимости волновой шкалы, линейности, стабильности откликов и фотометрического шума.

Проверка точности волновой шкалы. Для проверки точности волновой шкалы регистрируют спектр стандарта, имеющего характеристические максимумы и минимумы поглощения, и сравнивают полученные значения длин волн с заявленными характеристиками. В качестве стандартов используют оксиды редкоземельных элементов, пары воды в атмосфере, метиленхлорид и другие.

В приборах с Фурье-преобразованием шкала волновых чисел линейна во всем рабочем диапазоне, и для проверки точности волновой шкалы достаточно использовать один стандарт с контролем заявленных характеристик по одной полосе поглощения. Приборы других типов могут иметь нелинейный характер шкалы волновых чисел и требуют проверки заявленных метрологических характеристик не менее чем по трем пикам (один или несколько стандартов) с охватом всего рабочего диапазона.

Погрешность при установке длин волн должна быть не более ± 1 нм (или эквивалентная ему величина волнового числа) в диапазоне длин волн до 1900 нм и не более ± 1,5 нм для диапазона длин волн ≥ 1900 нм.

Воспроизводимость установки длины волны должна соответствовать требованиям завода-изготовителя или требованиям нормативных документов, действующих на территории Российской Федерации.

Проверка фотометрической линейности и стабильности откликов. Для проверки фотометрической линейности регистрируют БИК-спектры стандартов с известными значениями пропускания или отражения и строят графическую зависимость полученных значений пропускания или отражения от известных значений. Результатом построения такой зависимости должна являться прямая линия с отсечением (0,00 ± 0,05) и тангенсом угла наклона прямой (1,00 ± 0,05).

Для проверки фотометрической линейности в режиме отражения в качестве стандартов используются полимеры, допированные углеродом, или аналоги. Если прибор используется для измерения образцов с поглощением 1,0 и менее, то достаточно использовать 4 стандарта в диапазоне значений отражения от 10 до 90 %, например, 10, 20, 40 и 80% с соответствующими значениями поглощения 1,0; 0,7; 0,4 и 0,1. При измерении образца с поглощением выше 1,0 к указанному набору стандартов добавляют стандарт отражения 2 и/или 5 %.

Для проверки фотометрической линейности в режиме пропускания в качестве стандартов используют 3 фильтра со значениями пропускания в области от 10 до 90 % и линию 100 % пропускания, т.е. регистрируют спектр пропускания пустого канала.

Для проверки стабильности отклика периодически проводят измерение стандарта с неизмененными физическими и химическими свойствами. Измерение фона должно проводиться с помощью одного и того же внутреннего или внешнего стандарта. Отклонение фотометрического отклика не должно превышать ± 2 %.

Проверка фотометрического шума. Для оценки фотометрического шума при измерении пропускания записывают линию 100 % по воздуху; при измерении отражения регистрируют линию 100 % с применением подходящих стандартов с отражением не менее 99 %. При этом под линией 100 % подразумевается измерение, при котором стандарт является измеряемым образцом и фоном одновременно. При высоких значениях поглощения проводят оценку фотометрического шума с применением стандартов со значениями пропускания или отражения около 10 %.

Фотометрический шум должен соответствовать требованиям, указанным в спецификации производителя.

Способы измерения

БИК-спектр представляет собой зависимость соответствующей фотометрической величины [оптической плотности (А ), коэффициента пропускания (Т ), коэффициента отражения (R ) и производных величин] от длины волны или частоты излучения. При измерениях в БИК области реализуются следующие способы:

– измерение пропускания (или поглощения) при прохождении излучения через образец;

– измерение излучения, отраженного или рассеянного от образца;

– комбинация вышеуказанных способов.

Измерения всегда проводят относительно фона.

Измерение пропускания. Пропускание является мерой снижения интенсивности излучения при прохождении через образец. Этот принцип реализован в большинстве используемых спектрометров, и результат может быть представлен непосредственно в единицах пропускания (T ) и/или оптической плотности (A ).

I 0 – интенсивность падающего света;

I – интенсивность света, прошедшего через образец;

Способ применим для твердых и жидких проб, в том числе для дисперсных систем.

Специальной подготовки проб при измерении пропускания, как правило, не требуется. Для измерения спектра жидких образцов используют флаконы или кюветы с подходящей длиной оптического пути (обычно 0,5 – 22 мм), а также оптоволоконные зонды со специальной насадкой.

Диффузное отражение. В методе диффузного отражения измеряют коэффициент отражения (R ), представляющий отношение интенсивности света, отраженного от образца (I ), к интенсивности света, отраженного от фона (I r ):

или обратную логарифмическую величину этого отношения (А R ):

В качестве фона используют поверхность с высокой величиной R : пластины из золота, перфторированных насыщенных полимеров, керамические пластины и другие подходящие материалы.

Способ используется для анализа твердых образцов с применением интегрирующей сферы или оптоволоконных зондов, работающих в режиме отражения. В последнем случае для воспроизводимости получаемых результатов необходимо обеспечить стабильность условий проведения измерений, в частности относительную неподвижность зонда, степень соприкосновения датчика с образцом и другие условия.

Пропускание – отражение . Данный способ является комбинацией пропускания и отражения благодаря специальной конструкции кювет и датчиков, в которых излучение дважды проходит через образец, что позволяет анализировать образцы с низкой поглощающей и рассеивающей способностью.

В качестве фотометрической величины используют коэффициент двойного пропускания (Т *):

I T – интенсивность излучения после двойного пропускания, без образца;

I – интенсивность пропущенного и отраженного излучения, измеренная с образцом;

и величину, аналогичную оптической плотности (А *):

В качестве фона используют спектр воздуха или среды сравнения.

Способ применим для жидких, в том числе негомогенных проб.

Для регистрации спектра исследуемый образец помещают в кювету с зеркалом или другим диффузным отражателем. Возможно использование оптоволоконного зонда со специальной насадкой, который погружают в образец.

Факторы, влияющие на результаты измерений

Температура образца. Температура образца может влиять как на его пропускание, так и на его отражение. Контроль температуры важен при анализе термически лабильных объектов, в случае которых разница в несколько градусов может приводить к существенным спектральным изменениям, в том числе твердых образцов, содержащих воду, дисперсных систем, аморфных объектов и прочее.

Влага и остаточные количества растворителей. Наличие воды и остаточных количеств растворителей может оказать влияние на характер спектра и результаты анализа. Необходимость и условия высушивания должны быть указаны в фармакопейных статьях.

Толщина образца определяет степень пропускания. С увеличением толщины слоя наблюдается увеличение поглощения. Поэтому при сравнительных измерениях пропускания толщина образца должна быть одинаковой или учитываться. При измерении отражения толщина слоя не имеет принципиального значения, но нужно учитывать, что толщина слоя должна быть сопоставимой с глубиной проникновения луча в образец. В случае недостаточной толщины за образцом ставится дополнительный рефлектирующий материал, например штамп с золотым покрытием.

Оптические свойства образца. При анализе твердых образцов необходимо обеспечивать максимально возможную однородность пробы, так как различия в плотности или размерах частиц сказываются на характере спектра. Спектры физически, химически или оптически гетерогенных образцов следует регистрировать либо с увеличенным размером пучка света, либо используя устройства, вращающие образцы во время измерений. При этом желательно проводить измерения каждого образца несколько раз с последующим усреднением спектров.

Полиморфизм. Разница в кристаллической структуре (полиморфизм) оказывает влияние на спектр, что позволяет отличать друг от друга кристаллические или аморфные формы на основании их БИК-спектров. При проведении анализа необходимо учитывать кристаллическую структуру (модификацию) эталонного спектра, используемого в методе анализа.

Возраст образцов. Свойства образцов могут изменяться во времени, и эти изменения могут обуславливать спектральные различия для одних и тех же образцов. Данные изменения должны быть учтены при построении калибровочных моделей, как для целей идентификации, так и для целей количественного анализа.

КАЧЕСТВЕННЫЙ АНАЛИЗ

Качественный анализ (квалификация и идентификация) в БИК-спектрометрии основан на схожести спектров одного и того же вещества.

Для проведения качественного анализа первоначально создают библиотеку стандартных спектров, подбирают оптимальную математическую модель для обработки спектров и реализации алгоритмов их сравнения. Далее проводят валидацию библиотеки в совокупности с выбранной математической моделью (см. раздел «Валидация качественных методов»). Качественный анализ проводят путем сравнения спектра испытуемого образца со спектрами в библиотеке (см. раздел «Анализ данных»).

Создание библиотеки спектров

Библиотека представляет совокупности спектров, содержащих характеристическую информацию о каждом объекте анализа. Для каждой совокупности спектров при помощи соответствующих методов и алгоритмов определяют оптимальные параметры идентификации. Заданные установки действительны для всей библиотеки. Для близких объектов, неразличимых при заданных установках, создаются подбиблиотеки, в которых могут быть использованы другие методы предварительной обработки спектров и алгоритмы анализа. Количество спектров в библиотеке не ограничивается.

В библиотеку включают спектры веществ, соответствующих предъявляемым требованиям, качество которых подтверждено фармакопейными или другими аттестованными методами.

Для учета возможных вариаций свойств каждого вида анализируемых объектов регистрируют спектры нескольких серий (партий). Регистрацию спектров проводят в схожих условиях измерений и выполняют одинаковую предварительную обработку. Выбранная предварительная обработка включенных в библиотеку спектров сохраняется неизменной при последующих измерениях.

Методы предварительной обработки спектров

Рекомендуется проводить предварительную обработку спектров с целью повышения информативности получаемых результатов и уменьшения влияния спектральных вариаций. Обработка первичных данных может включать вычисление первой или второй производной, нормализацию, мультипликативную коррекцию рассеивания и другие методы или их комбинации. При выборе методов предварительной обработки спектров следует учитывать, что они могут привести к потере информации или появлению ошибок-артефактов.

Анализ данных

Сравнение спектров испытуемых образцов при качественном анализе проводится с индивидуальными или усредненными спектрами в библиотеке, в том числе с помощью различных математических методов.

Библиотека может использоваться для построения алгоритмов классификации. Возможно использование разных алгоритмов, например, метода главных компонент (МГК), комбинированного с кластерным анализом, метода SIMCA (soft independent modeling of class analogy – независимого моделирования аналогий классов), а также других алгоритмов, как включенных в математическое обеспечение БИК-спектрометров, так и разработанных третьей стороной. Надежность используемого метода должна быть проверена. Например, коэффициент корреляции, сумма квадратов отклонений, расстояния внутри модели и прочие показатели должны быть согласованы с уровнем принятия решений, представленным в процедуре валидации.

Метод анализа должен быть валидирован.

Валидация метода качественного анализа

Валидация метода призвана продемонстрировать его пригодность для целей анализа.

Валидация метода проводится на проверочном наборе объектов, не участвовавших в построении метода, и предполагает проверку специфичности, чувствительности и устойчивости (робастности).

Чувствительность показывает, какая часть объектов проверочного набора, схожих с объектами библиотеки, правильно распознается как «свои».

Специфичность показывает, какая часть объектов проверочного набора, отличных от библиотечных, правильно распознается как «чужие».

Особое внимание уделяется результатам классификации объектов, спектры которых визуально схожи со спектрами объектов библиотеки, но отличаются от них по композиции или химической структуре. Такие образцы должны правильно определяться как «чужие».

Устойчивость показывает, что незначительные изменения условий (например, температура, влажность воздуха, вибрации, температура образца, степень уплотнения материала, глубина погружения зонда, толщина слоя и т.д.) не влияют на результаты и надежность идентификации или квалификации.

КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ АНАЛИЗ

Разработка калибровочной модели

При разработке модели устанавливается зависимость изменения интенсивности поглощения или отражения в спектре образцов от изменения свойств и/или состава веществ. При этом регистрируют спектры образцов с известными значениями их состава и/или их свойств, подтвержденных аттестованными методами. Так как хемометрические алгоритмы не допускают экстраполяций, необходимо, чтобы область калибровочных концентраций была не менее ожидаемого диапазона анализируемых концентраций или других количественных характеристик. Калибровочные образцы должны быть по возможности равномерно распределены внутри диапазона рабочих концентраций.

Регистрацию спектров проводят при соблюдении параметров эксперимента, факторов, влияющих на результаты измерений и первичной обработки, которые предварительно оптимизированы для всех анализируемых объектов и сохраняются постоянными при последующих измерениях.

Калибровочную модель оптимизируют при помощи подходящего способа предварительной обработки спектров, выбора спектральной области и математического алгоритма.

Предварительная обработка спектров

Проводят так же, как описано в разделе «Качественный анализ».

Анализ данных. Для построения калибровочной модели может использоваться любой обоснованный математический алгоритм. Так как в области БИК диапазона наблюдается сильное перекрывание полос поглощения, количественный анализ проводят преимущественно хемометрическими алгоритмами, например такими, как метод проекций на латентные структуры (ПЛС, англ. PLS), метод регрессии на главные компоненты (РГК, англ. PCR) и другими.

Валидация калибровочной модели

Валидация модели калибровки предполагает демонстрацию ее пригодности для решения поставленной цели. При этом должны быть определены следующие валидационные характеристики: специфичность (селективность), линейность, рабочий диапазон концентраций (аналитическая область), правильность, прецизионность и устойчивость (робастность).

При построении калибровочных моделей с помощью хемометрических методов анализа качество калибровки оценивается по среднеквадратичному остатку калибровки (RMSEC ) и среднеквадратичному остатку прогноза (RMSEP ).

Для сравнения результатов калибровки, построенной по БИК-спектрам, с результатами, полученными по аттестованной методике, могут быть использованы альтернативные статистические методы (парный t -тест, оценка смещения и др.).

Выбросы

При анализе БИК методом следует учитывать, корректировать и обоснованно исключать резко выделяющиеся результаты.

Все выбросы подлежат анализу и, в случае их информативной важности или подтверждения правильности с помощью аттестованной методики, они могут быть включены в модель.

Ревалидация или повторная валидация

Прошедший валидацию и признанный пригодным для применения метод качественного или количественного анализа нуждается в периодической повторной валидации или ревалидации. При выявлении отклонений необходимо провести корректировку метода.

БИК метод повторно валидируют, если:

• в библиотеку добавлен новый объект (для качественного анализа);
• есть предпосылки к изменению характеристик объектов, спектры которых уже включены в библиотеку (изменение технологии производства (синтеза), состава, качества исходного сырья упаковки и т. д.);
• обнаружены иные изменения и/или несоответствия в свойствах анализируемых объектов или методике.

Перенос моделей

При переносе моделей качественного и количественного анализа с одного прибора на другой должны учитываться спектральные характеристики используемых спектрометров (разрешение, диапазон волновых чисел и др.). Под процедурами переноса моделей понимаются различные хемометрические алгоритмы (математические и статистические). После переноса на другой прибор для подтверждения работоспособности модели её необходимо ревалидировать.

Хранение данных

Хранение данных осуществляется в электронном виде в соответствии с требованиями программного обеспечения. При этом необходимо сохранять исходные спектры, не подвергшиеся математической обработке, с целью их возможного дальнейшего использования при оптимизации библиотек или методов.

6. Спектроскопия в ближней инфракрасной области (БИК)

Спектрометрия в ближней инфракрасной области (БИК спектрометрия, англ. NIR) - метод, основанный на способности веществ поглощать электро-магнитное излучение в диапазоне длин волн от 780 до 2500 нм (от 12500 до 4000 см -1).

Поглощение в БИК-диапазоне связано, как правило, с обертонами основных колебательных частот связей C-H, N-H, O-H и S-H и их комбинациями. Наиболее информативным диапазоном является область от 1700 до 2500нм (от 6000 до 4000 см -1) .

Анализ информации, извлекаемой из БИК-спектров, проводится с применением хемометрических алгоритмов, которые требуют создания первичного массива данных. В рамках применимости метода, БИК-спектрометрия позволяет прямо или косвенно проводить качественную и количественную оценку химических, физических и физико-химических характеристик анализируемого объекта, в том числе оценивать следующие характеристики:

Гидроксильное и йодное число, степень гидроксилирования;

Кристаллическую форму и степень кристалличности;

Полиморфную форму или псевдополиморфную форму;

Степень дисперсности частиц и другие.

БИК-спектрометрия обладает следующими возможностями:

Простота подготовки проб или отсутствие подготовки;

Быстрота измерений;

Неразрушающий характер анализа;

Возможность одновременной оценки нескольких параметров (показателей);

Возможность проведения дистанционного контроля, в том числе в технологических потоках в режиме реального времени.

Приборы. Используют как специализированные БИК-спектрофотометры, так и другие спектрофотометры, способные работать в ближней ИК-области спектра.

БИК-спектрофотометры состоят из:

Источника излучения, например, кварцевой лампы (лампы накаливания) или ее аналога;

Монохроматора (дифракционная решетка, призма, оптико-акустический фильтр) или интерферометра (спектрофотометры с Фурье-преобразованием);

Регистрирующего устройства - детектора (на основе кремния, сульфида свинца, арсенида индия, арсенида индия-галлия, теллурида ртути, кадмия, дейтерированного триглицина сульфата и др.);

Устройства размещения образца и/или дистанционного оптоволоконного датчика.

Для размещения образцов используют стеклянные или кварцевые кюветы, флаконы, стеклянные стаканы, держатели капсул или таблеток и другие приспособления. Спектрофотометры могут быть оснащены кюветным отделением, интегрирующей сферой (интегрирующая сфера представляет собой оптический компонент, состоящий из сферической полости с покрытием из хорошо отражающего материала, сфера предназначена для получения спектров неоднородных образцов), внешними модулями для измерения пропускания сильно рассеивающих образцов, устройствами автоматической подачи образцов, оптоволоконными зондами. Выбор того или иного приспособления для анализа зависит от типа образца и выбранного способа измерения. Поэтому рекомендованы к использованию приборы, реализующие несколько подходов к измерению. Обработка данных и анализ полученных результатов проводится с использованием специального программного обеспечения. Для каждого режима измерения (пропускание, диффузное отражение и их комбинация) должна быть предусмотрена своя методика поверки, включающая проверку правильности установки длин волн и поверку фотометрического шума.

Проверка правильности установки длин волн. Для проверки правильности установки длин волн регистрируют спектр стандартного образца, имеющего характеристические максимумы и минимумы поглощения и сравнивают полученные значения длин волн с заявленными характеристиками. Для режимов пропускания и отражения для определения правильности установки длин волн наиболее распространено в качестве стандартных образцов использовать оксиды редкоземельных элементов, пары воды в атмосфере, метиленхлорид и другие. В приборах с Фурье-преобразованием шкала волновых чисел линейна во всем рабочем диапазоне и для проверки точности установки достаточно использования одного стандартного образца с контролем заявленных характеристик по одной полосе поглощения. Приборы других типов могут иметь нелинейный характер шкалы волновых чисел и требуют проверки заявленных метрологических характеристик не менее чем по трем пикам (один или несколько стандартных образцов) с охватом всего рабочего диапазона. Погрешность при установке длин волн должна быть не более ±1нм (или эквивалентная ему величина волнового числа) в диапазоне длин волн до 1900 нм и не более ±1,5 нм для диапазона длин волн?1900 нм.

Атомно-абсорбционный спектрохимический анализ

Инфракрасная спектроскопия и ее практическое применение в фармацевтическом анализе

Инфракрасная спектроскопия- раздел молекулярной оптической спектроскопии, изучающий спектры поглощения и отражения электромагнитного излучения в инфракрасной области, т.е...

Исследование строения органических соединений с помощью физических методов

Исследование строения органических соединений с помощью физических методов

Инфракрасная спектроскопия (ИК - спектроскопия) используется в различных областях науки, и в каждой из них придается этому термину различный смысл. Для химика-аналитика это удобный метод решения многих задач...

Исследование строения органических соединений с помощью физических методов

Спектроскопическими методами анализа называются методы, основанные на взаимодействии вещества с электромагнитным излучением. Одним из важнейших понятий, используемых в спектроскопии, является понятие спектра...

Исследование строения органических соединений с помощью физических методов

Как известно, основное назначение ИК спектрофотометров заключается в получении колебательного спектра исследуемого соединения. К концу 20 века были разработаны различные конструкции спектральных приборов. ИК спектрофотометры...

Исследование строения органических соединений с помощью физических методов

Ядро 12С магнитно неактивно (спиновое число равно 0). Однако ядро 13С, как и протон, имеет спин Ѕ. Поскольку природное содержание изотопа 13С составляет только 1.1%, а чувствительность ядра 13С (большое значение времени релаксации) составляет лишь 1...

Магнитопласты

Для изучения инфракрасных спектров образцов применяли метод ИК-спектроскопии с препарированием твердых объектов - прессование с КВг. с использованием спектрофотометра «Specord» М-80 в области 400 - 4000 см-1...

Разработка методики определения флавоноидов в лекарственном растительном сырье

В целом для флавоноидов характерно поглощение в УФ-видимой области спектра (210-600 нм). Спектр поглощения флавоноидного соединения содержит, как правило, две полосы: одна из них в низковолновой (210-290 нм) части - полоса II...

Структура и деформационно-прочностные свойства изопренового каучука

Спектроскопия - это наука о взаимодействии электромагнитного излучения с веществом, которое даёт информацию о самом веществе, атомах и молекулах, составляющих вещество, о его строении и свойствах...

Сульфидные катализаторы гидроочистки

Рентгеновское излучение может взаимодействовать с веществом за счет упругих и неупругих процессов. Упругое (без потери энергии)...

Термоспектральный метод исследования продуктов испарения эпоксидного полимера

Инфракрасная спектроскопия (ИК-спектроскопия) является одним из самых распространенных методов молекулярной спектроскопии. Длины волн инфракрасного излучения лежат в диапазоне от 10 да 10000 . Впервые инфракрасные лучи были обнаружены в 1800г. У...

Технология производства эпоксидных смол

Благодаря своим уникальным свойствам эпоксидные смолы нашли широкое применение в промышленности...

Химия элементов IБ группы

В 1737 г. немецкий ученый И. Шульце впервые обнаружил светочувствительность нитрата серебра...

Одним из методов, получивших широкое распространение в мире для идентификации контрафакта, стал метод спектроскопии ближней инфракрасной области с Фурье преобразованием (БИК-спектроскопии). Его главными преимуществами являются: скорость анализа, отсутствие или минимальная пробоподготовка (возможность анализа без вскрытия упаковки), получение характеристик как физических, так и химических свойств препарата (идентификация компонентов, определение кристалличности, количественный анализ действующего вещества). Дополнительные различные методы исследования позволяют исследовать образцы разного физического состояния (методы на пропускание, диффузное отражение). Все эти преимущества дают возможность достоверно идентифицировать контрафакт, а так же идентифицировать его производителя. К тому же, БИК-анализаторы благодаря совей конструкции портативны и могут успешно использоваться в мобильных лабораториях.

Изначально БИК-спектрометры использовались для контроля производства лекарственных препаратов на всех уровнях его производства: контроль качества входного сырья, контроль всех производственных процессов (сушка, смешивание) и контроль качества выходной продукции (контроль качества и количественный анализ активных компонентов в готовой продукции). В дальнейшем данный метод получил свое распространение для идентификации контрафакта. С 2000 года были получены и опубликованы результаты проведения идентификации контрафактной продукции на примере лекарств различных производителей. В этих же работах рассматривались различные особенности, влияющие на точность анализа. Основываясь на полученном опыте международные организации по контролю над фальсифицированными препаратами стали внедрять этот метод для идентификации контрафакта как в отдельности, так и в комплексе с другими методами.

Существуют методики, в которых метод БИК используется для качественного и количественного анализа наркотических препаратов. Метод позволяет не только идентифицировать подозрительный образец как наркотик, но и количественно определить содержание действующего вещества.

Это указывает на предпочтение в использование метода Фурье-спектрометра ближней инфракрасной области, как одного из методов для качественного и количественного анализа наркотических препаратов. Для точной идентификации контрафакта, количественного определения активного компонента в препарате, а так же возможность отследить производителя фальсифицированных лекарственных средств либо наркотических препаратов .

На момент приобретения БИК-анализатора НИИЭКЦ при ГУ МВД Украины в Донецкой области, в стране стояла серьезная проблема с производством и распространением трамадола, поэтому первой задачей для БИК было построение методики для идентификации трамадола и его производителя, что позволило бы определить его источник. Впоследствии данный метод был дополнен методикой на решение еще одной задачи - идентификации фальсифицированных лекарственных средств.

Для разработки методов идентификации использовался спектрометр ближней инфракрасной области с Фурье преобразованием Antaris II производства компании Thermo Fisher Scientific. Внешний вид прибора изображен на рис. 1.4.1.

Рис. 1.4.1. БИК-спектрометр Antaris II.

Конструкция спектрометра позволяет укомплектовать один прибор различными приспособлениями для анализа различных типов образцов.

Спектрометр Antaris II оснащен:

· модулем на пропускания для анализа жидких образцов и пластинок;

· детектором на пропускание для анализа твердых образцов (таблеток, капсул, порошков);

· интегрирующей сферой;

· внешним оптоволоконным зондом.

Детектор для твердых образцов устанавливается над интегрирующей сферой, что позволяет одновременно проводить анализ образца как на пропускание, что дает характеристику всего образца в целом, так и на интегрирующей сфере методом диффузного отражения, что позволяет характеризовать поверхностную область образца. Внешний зонд используется для анализа методом диффузного отражения образцов в нестандартной упаковке, без вскрытия упаковки, а так же жидких образцов. Все вышеперечисленные методы не требуют пробоподготовки или требуют минимальной подготовки и позволяют получить результат в течение 3 минут, не требуют финансовых затрат на реактивы и расходные материалы, и, главное, являются неразрушающими, что позволяет сохранить образец для дальнейшего подтверждения результатов другим методами .

ЧТО ТАКОЕ БЛИЖНИЙ ИК-ДИАПАЗОН?

Ближний инфракрасный диапазон (БИК) электромагнитного спектра простирается от 800 нм до 2500нм (от 12500 до 4000см -1 ) и находится между средней ИК - областью с большей длиной волн и видимой областью с более короткими длинами волн. Средний и ближний диапазоны могут использоваться для колебательной спектроскопии. В то время как спектры, полученные в среднем ИК регистрируют главным образом атомные колебания в индивидуальных химических связях большинства молекул, соответствующие спектры БИК показывают так называемые обертоны и комбинационные полосы.

На шкале волновых чисел (см -1 ) эти обертоны появляются как нечто меньшее, чем составные частоты основных колебаний. Например, основное колебание С-Н связи (n) молекулы трихлорметана (CHCl3) происходит на 3040 см -1 , первые три обертона (2n, 3n и 4n) – наблюдаются на 5907см -1 , 8666см -1 и 11338см -1 соответственно.

В то же время поглощающая способность уменьшается с увеличением номера обертона, например, серия этих значений для CHCl3 составляет 25000, 1620, 48,

1.7 см-1 /моль соответственно.

Благодаря резкому уменьшению интенсивности высших обертонов БИК спектры обычно подавляются перекрывающимися обертонами и комбинационными полосами структурно более легких групп (например, C-H, N-H и O-H). В пределах этих БИК спектров содержится значительная информация о молекулярной структуре исследуемого образца, и эту информацию можно извлечь современными методами обработки данных.

Преимущества спектроскопии БИК

Быстрота (обычно 5 – 10с)

Не требуется предварительной подготовки образца

Простота проведения измерений

Высокая точность и воспроизводимость анализа

Нет загрязнений

Процесс-контроль

Возможность проведения измерений через стеклянную и пластиковую упаковку

Автоматизация измерений

Перенос метода с одного прибора на другой

Анализ физических и химических свойств

По сравнению с жидкостными методами химического анализа, анализ методом спектроскопии БИК более быстрый, простой и точный. Измерения могут проводиться очень быстро, обычно время анализа составляет лишь 5-10 секунд. Не требуется предварительная подготовка образца и специальное обучение персонала. Данные спектры могут содержать информацию о физических свойствах материала, таких как размер частиц, термическая и механическая предварительная обработка, вязкость, плотность и т.п.

СРАВНЕНИЕ ИК-СПЕКТРОСКОПИИ

ближнего и среднего диапазонов

Сокращение времени подготовки образца является одним из главных преимуществ ближнего ИК по сравнению со средним. Это происходит, прежде всего, из-за сравнительно низкого коэффициента поглощения для большинства материалов в БИК диапазоне. Измерения в среднем диапазоне порошкообразных образцов традиционно выполняются или методом диффузного отражения или прессованием образцов в таблетки и измерение спектров в режиме пропускания. В обоих случаях образцы должны быть сначала измельчены в тонкий порошок, а потом перемешаны с непоглощающим веществом, таким как KBr. Измельченные и перемешанные с KBr порошки помещаются в пресс-форму и прессуются в таблетки при высоком давлении с помощью гидравлического или ручного пресса. В случае измерений в режиме диффузного отражения измельченный и смешанный с KBr образец помещается прямо в стаканчик для образца, поверхность образца выравнивается и потом вводится в приставку диффузного отражения для измерений. Эти методы подготовки образцов широко и успешно используются, но имеют недостатки, такие как более длительное время для подготовки образца, более высокая возможность для загрязнения образца, возможно понижение воспроизводимости образец-образец и пользователь–пользователь из-за различий возникающих при приготовлении образца, и дополнительная стоимость KBr разбавителя.

Кроме того, преимущество БИК спектроскопии состоит в том, что здесь для измерений твёрдых и жидких образцов применяется довольно недорогое оптоволокно. Сравнимые с ним аксессуары для средней ИК-области или ограничены их физической досягаемостью, либо хрупкостью и сложностью работы с ними. Благодаря всему этому БИК спектроскопия намного более привлекательна для использования в производственном процессе.

СРАВНЕНИЕ БИК- спектроскопии

и диспергирующих приборов

Фурье-спектрометры ближнего ИК-диапазона, существенно отличаются от дисперсионных спектрометров ближнего ИК-диапазона методом получения спектра. В диспергирующих приборах используется узкая щель и диспергирующий элемент, например, решётку, для преобразования свет в спектр. Этот спектр проецируется на датчик или множество датчиков, где определяется интенсивность света при каждой дине волны. Спектральное разрешение диспергирующих приборов определяется фиксированной шириной щели, обычно это составляет 6-10нм (от 15см -1 до 25см -1 , при 2000нм). Нельзя выбрать разрешение с помощью программного обеспечения, а повышение разрешающей способности требует более узкой щели и ослабления результирующего сигнала. Таким образом, для всех диспергирующих приборов стоит проблема выбора между разрешающей способностью и отношением сигнал/шум.

Спектрометр Фурье преобразования напротив использует интерферометр, чтобы просмотреть комбинации длин волны света, возникающей от широкой полосы источника ближнего ИК-диапазона, и направляет эти комбинации в один детектор.

В каждом скане интерферометра данные собираются в форме интерферограммы, в которой интенсивность сигнала сопоставлена со смещением перемещающейся части интерферометра. Это смещение интерферометра непосредственно связано с длиной волны, и математическое преобразование (преобразование Фурье) применяется для построения графика интенсивности сигнала как зависимость от длины волны, по которой вычисляется мера поглощения спектра или пропускающая способность спектра.

Одновременно, HeNe лазерный луч проходит сквозь интерферометр и направляется к его собственному детектору. Смещение интерферометра приводит к максимумам и минимумам сигнала на этом лазерном детекторе, которые встречаются через точно определённые интервалы, кратные длине волны излучения лазера. Места прохождения этого сигнала через нуль используются как точки сбора для преобразования в цифровую форму сигнала детектора БИК. Таким образом, благодаря управлению преобразованием в цифровую форму у Фурье-спектрометра точность длины волны существенно выше, чем у любого другого диспергирующего прибора. Эта точность длины оказывает непосредственное влияние на условия стабильности моделей калибровки, разработанных на Фурье-системах, а также на способность передавать модель калибровки другим Фурье-приборам, которая будет описана далее.

Спектральная разрешающая способность для Фурье- спектрометров определяется степенью подвижности интерферометра, который управляется программным обеспечением, что позволяет намного увеличить разрешающую способность по сравнению с диспергирующим спектрометром, и, с помощью программного обеспечения, выбирать разрешающую способность в ходе исследований. Кроме того, широкая полоса луча ближнего ИК- диапазона в Фурье-приборе направлена сквозь большие круговые апертуры вместо узкой прямоугольной щели, которую используют в диспергирующем документе, что обеспечивает освещение большей области образца и увеличивает интенсивность света в детекторе. Это преимущество производительности приводит к большему отношению сигнал/шум для Фурье-спектрометров по сравнению с диспергирующими приборами. Лучшее отношение сигнал/шум приводит к существенному уменьшению времени обнаружения и, как следствие, к получению спектров более высокого качества на Фурье-приборе при любой спектральной разрешающей способности.

ФУРЬЕ – СПЕКТРОСКОПИЯ БЛИЖНЕГО ИК-ДИАПАЗОНА для качественного и количественного анализа

Сегодня многие производители стремятся не только поставить конечный продукт самого высокого качества, но также и улучшить производственную эффективность с помощью лабораторного анализа и использования полученного результата на производстве. Получая более жесткий контроль над технологией, возможно оптимизировать использование веществ, добавляя или устраняя их, чтобы произвести специфицированную продукцию, что сводит к минимуму затраты на распределение или переработку.

БИК – спектроскопическая методика, идеально подходящая для обработки измерений из-за ее способности быстро выполнять дистанционные измерения через высокоэффективное кварцевое оптическое волокно. Ослабление сигнала внутри таких волокон очень мало (например, 0.1 дБ/км), кроме того, БИК оптоволоконные кабели и датчики прочные, относительно недорогие и широко доступные. Обрабатывающие датчики могут располагаться на расстоянии сотен метров от спектрометра, а многочисленные датчики могут быть подсоединены к одному спектрометру.

МЕТОДЫ ИЗМЕРЕНИЯ БИК

БИК методы отбора образцов для твердых веществ основаны или на диффузной отражательной способности или простом измерении при пропускании. Диффузные измерения отражательной способности в основном делаются с помощью оптико- волоконного датчика или интегрирующей сферы.

На рис. 2 показан Фурье - БИК спектрометр MPA (производство Bruker Optik GmbH, Германия), у которого есть 2 порта оптоволоконных датчиков и отдельный отсек для образца, что позволяет применять метод прямого пропускания.

На этом фотоснимке показан распространённый датчик коэффициента отражения, используемый для анализа порошковых образцов в пробирках.

Образцы анализируются при контакте датчика с образцом материала. О завершении анализа сигнализируют светящиеся светодиоды.

Интегрирующая сфера (рис.3) позволяет собирать данные спектров от неоднородных веществ, например, смешанных порошков, зерна, полимерных гранул, и т.п. Полученные спектры представляют пространственное усреднение всего материала, находящегося в круговом окне измерения (диаметр 25 мм).

Для лучшего усреднения может быть использован вращающийся стаканчик и автоматические пробоотборники.

БИК РЕВОЛЮЦИЯ

В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ

ПРОМЫШЛЕННОСТИ.

ПРОБЛЕМЫ ПРОВЕРКИ КАЧЕСТВА

Фармацевтическая промышленность известна как одна из наиболее тяжело регулируемых отраслей промышленности в мире, и фирма Bruker производит для потребителей фармацевтической продукции приборы для проверки качества, с помощью которых потребители могут проверить соответствие препаратов необходимым требованиям. Пакет программного обеспечения OPUS контролирует все функции спектрометра. В этот пакет программ включена всесторонняя проверка набора программ и аппаратных средств. OPUS полностью проверит правильность функционирования путём нажатия на клавишу. Сюда входит тестирование внутреннего устройства проверки, встроенного в спектрометр.

Программное обеспечение можно запускать в защищенный паролем режиме «GLP», при полном контроле администратора над пользователем, его доступом к меню, установочным параметрам и настраиваемым макро программам. Блок данных обеспечивает полный и автоматический контроль всех действий, совершаемых со спектрами. Язык программирования, основанный на пиктограммах, встроен в программное обеспечение, что позволяет автоматизировать комплексные процедуры. Вследствие этого происходит увеличение повторяемости и сокращение потенциальных погрешностей.

Bruker является компанией ISO9000, и всё программное обеспечение и аппаратные средства перед доставкой заказчику подвергаются строгому контролю качества, нескольким стадиям завершающего тестирования и проверке. Инсталляция прибора на месте у заказчика выполняется нашими опытными техническими инженерами, которые обеспечивают заказчика исправным прибором при доставке и затем постоянно на продолжении всей жизни прибора.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ СЫРЬЯ

Одним из первых шагов в производстве любого фармацевтического продукта является идентификация и проверка соответствия различного входящего сырья необходимым требованиям. Спектроскопия БИК через оптоволоконные датчики быстро становится стандартным методом выполнения этой проверки соответствия, обеспечивая беспрецедентную скорость идентификации как твердых веществ, так и жидкостей.

Чтобы выполнить этот вид анализа, должна быть создана такая модель калибровки, которая затрагивает интересующие нас вещества. Во-первых, необходимо получить несколько спектров для каждого сырья, принимая во внимание все возможные изменения, которые могут возникнуть. Сюда обычно входят виды сырья, получаемые от различных продавцов, из различных мест, и т.д. Как только спектры измерены, генерируется средний спектр каждого материала, и создаётся библиотека всех таких средних спектров, куда вносятся и статистически определенные приемлемые критерии (или пороги) для всех веществ в библиотеке.

Затем библиотека подтверждает, что все материалы уникально идентифицированы. Теперь библиотека может использоваться для идентификации новых неизвестных веществ, сравнивая их спектры со спектрами библиотеки, и определяя качество попадания для каждого вещества, находящегося в библиотеке. Если это качество попадания меньше, чем порог для одного вещества и больше, чем порог для всех других веществ, неизвестное вещество идентифицировано.

Идентифицируемые жидкости могут быть измерены или измерением при пропускании в отсеке для образца (как показано на рис. 1), или с помощью оптоволоконного иммерсионного датчика. В любом случае, более низкие коэффициенты поглощения БИК (по сравнению со средним ИК) позволяют использовать гораздо большие длины пути образцов (то есть 1 - 10мм). Вследствие этой разности длины пути измерения в отсеке для образцов становятся выгоднее, так как это позволяет использовать типовые недорогие стеклянные пробирки вместо точных ячеек, уменьшая стоимость и продолжительность измерений.

КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ АНАЛИЗ АКТИВНЫХ ИНГРЕДИЕНТОВ

Другая важная часть качественного/количественного анализа в фармацевтической промышленности – количественный анализ концентрированных активных ингредиентов. Этот тип анализа часто требует обширного лабораторного тестирования пробных оттисков образцов, которые разрушаются в течение испытания. Напротив, Фурье - БИК обеспечивает экономию времени и неразрушающий способ выполнения количественного анализа концентратов в смесях порошковых или жидких веществ, а также в уже изготовленных фармацевтических таблетках и капсулах.

ЭФФЕКТИВНОЕ ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ВЫБОРКИ

Ключевым фактором успеха Фурье - БИК для количественного анализа является выбор метода выборки образцов, часто это соединение автоматизированной и ручной выборки. Предприятия Bruker производят аксессуары для осуществления выборки специально для задач фармацевтической промышленности. Например, автоматический пробоотборник (рис. 5), может быть установлен в отсеке для образцов любого Фурье - БИК спектрометра Bruker.

Особенностью этого аксессуара является настраиваемый диск для образцов, который может вмещать в себя до 30 образцов. Пользователь обрабатывает пазы для таблеток, а передвижение диска программным обеспечением OPUS или произвольно определяемой пользователем макрокомандой и/или связью с централизованной системой распределённого управления в пределах завода - изготовителя.

ПРИМЕРЫ АНАЛИЗА АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА

Примером количественного анализа концентрата активного ингредиента в законченной фармацевтике Фурье – БИК является определение концентрации ацетилсалициловой кислоты (АСК) в таблетках аспирина. Чтобы провести этот анализ, для обработки спектров, полученных с таблеток аспирина с известной концентрацией АСК, использовали метод наименьших квадратов (МНК). Концентрация АСК в образцах составляла от 85 % до 90 %. Помимо АСК таблетки содержали два типа крахмала в диапазоне 0 %-10 %.

Чтобы устанавливать модель МНК для этой многокомпонентной системы, всего при разрешающей способности 8см -1 было зарегистрировано 44 спектра. Оптимальный диапазон для АСК был определен с помощью пакета программ OPUSв- Quant/2 (взаимной проверкой правильности). Среднеквадратическая погрешность составила 0.35 %, а расхождение R 2 - 93.8%. Эта погрешность находилась в рамках, заданных заказчиком. График истинных и вычисленных концентраций показан на рисунке 6.

ВЫБОРКА ЧЕРЕЗ УПАКОВКУ

Кроме того, демонстрировалось определение концентрации активного ингредиента таблеток аспирина через пластмассовые материалы прозрачной упаковки с помощью оптоволоконного датчика диффузного отражения, как показано на рисунке 7. В получающихся спектрах появились выпуклые диапазоны от полимерного материала прозрачной упаковки, но две отдельных области (6070-5900см -1 и 4730-4580см -1 ), содержащие пики от аспирина, все еще видимы и использовались для создания калибровочной модели.

График истинных и найденных концентраций показан на рисунке 8). Среднеквадратическая погрешность составила 0.46 %, а расхождение R 2 - 91.30 %, эти значения опять находятся в рамках, заданных заказчиком. Спектры, полученные в этом примере, показаны на рисунке 9.

ПРЕИМУЩЕСТВА УВЕЛИЧЕНИЯ РАЗРЕШАЮЩЕЙ СПОСОБНОСТИ

В СПЕКТРАЛЬНОМ АНАЛИЗЕ

До недавнего времени большинство изданных результатов в БИК спектроскопии было получено с помощью диспергирующих приборов низкой разрешающей способностью, у них спектральная разрешающая способность располагается между 6 и 10 нм (от 15см -1 до 25 см -1 , при 2000 нм). Появление Фурье-БИК спектрометров привело к значительным успехам в условиях высокоразрешающих возможностей (лучше, чем 2 см -1 ) спектроскопии БИК.

БИК спектры обычно характеризуются высокой спектральной поглощающей способностью, что не требует высокой разрешающей способности. В то время часто встречаются ситуации, когда желательная модель калибровки от спектров низкого разрешения не может быть создана. Кроме того, высокоразрешающая способность непосредственно влияет на точность длины волны прибора и, следовательно, на стабильность результатов и «транспортабельность» моделей калибровки.

На опыте, чтобы продемонстрировать значение увеличения разрешающей способности в спектральном анализе, были измерены спектры БИК 5 таблеток с различными невысокими концентрациями активного ингредиента. Спектры были измерены при разрешающей способности 8 см -1 и 2 см -1 , после чего с помощью OPUS была создана идентификационная модель для таблеток. При разрешающей способности 2 см -1 , модель могла различить лишь плацебо и таблетки с активными ингредиентами, в то время как при более высокой разрешающей способности 8 см -1 , все концентрации ясно различимы.

Рисунок 10a показывает спектры и график, полученный для двух первых основных компонент измерений при 8 см -1 . На рисунке 10б показаны спектры и график, полученный для первых двух основных компонент измерений при 2 см -1 . 5 областей в последнем графике указывают, что модель с более высокой разрешающей способностью позволяет ясно отличить 5 уровней концентрации активного ингредиента.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТОЛЩИНЫ ПОКРЫВАЮЩЕГО СЛОЯ

Фурье - БИК спектроскопия также успешно используется для определения толщины слоя на фармацевтических таблетках. При проведении этого исследования было проведено несколько испытаний, включая опыты с нелинейными отношениями между мерой поглощения света и толщиной слоя, подобием состава ядра и покрытия материала, и отсутствие достаточного количества образцов калибровки для стандартной калибровки МНК. Пик при 7184 см -1 , который дифференцирует материал сердцевины от материала покрытия, был идентифицирован, когда были собраны спектры БИК с высоким разрешением (2 см-1, 0.4 нм при 7184 см -1 ) на Фурье – БИК спектрометре IFS-28/N фирмы Bruker (см. рисунок 11).

Исследования показывают, что толщина слоя может быть смоделирована как полиномиальная аппроксимация пиковой области этого выборочного пика (см. рис. 12), в то время как калибровка методом наименьших квадратов тех же самых данных невозможна из-за отсутствия достаточного количества калибровочных образцов. Также эта калибровка успешно применяется для целого ряда таблеток, но неприемлема для оптоволоконных измерений диффузного отражения, из-за недостаточного проникновения оптоволокна в ядро.

ПЕРЕНОС КАЛИБРОВКИ

Разработка стабильной и надёжной в эксплуатации модели калибровки - очень трудоёмкая, требующая значительного количества ресурсов работа, которая включает в себя подготовку и анализ большого количества образцов стандартным методом, а затем их анализ методом Фурье - БИК. Таким образом, важно, чтобы была разработана калибровочная модель, которую можно использовать спустя какое-то время, и для которой неважно, какой используется вид прибора, тип источников, детекторов, датчиков и т.д.

Кроме того, некоторые факторы влияют на перенос калибровки с одного прибора на другой. Сюда входят, например, длина волны и фотометрическая точность различных приборов. Поэтому для всех моделей калибровки, переносимых с одного прибора на другой, необходимо заново проводить измерения хотя бы оригинального набора калибровок (или полный набор калибровок) на новом приборе, чтобы определить корректирующие коэффициенты, которые позволят модели работать на новом приборе.

Иногда это приводит к трудностям при переносе калибровочной модели, а иногда, в случае редких или изменяющихся образцов калибровки, такой перенос вообще невозможен.

Обычно трудности при переносе калибровочной модели доставляет точность длины волны на этих двух приборах. Отсутствие устойчивой оси длины волны – фактор, сильно ограничивающий возможность переноса калибровочной модели среди диспергирующих приборов. Поэтому Брукеровская производственная линия Фурье - БИК спектрометров с высоким разрешением прибора имеет большое преимущество, используя ось длины волны как способ калибровки.

Для этого рассматривается узкая область в спектре атмосферного водяного пара с известной постоянной длиной волны, которая используется как эталон длины волны. Это позволяет спектрометрам Фурье - БИК (производства Bruker Optik GmbH, Германия) обеспечивать намного более высокую точность длины волны, чем любой диспергирующий прибор. В результате возможна прямая передача калибровки от одного Фурье – БИК прибора к другому. Нельзя недооценить преимущество этой особенности, позволяющей избежать дорогостоящей перекалибровки в условиях экономии времени, денег и усилий.

Один такой пример переноса калибровочной модели для определения количества содержания спирта в спиртных напитках показан в таблице 1. Калибровка осуществлялась на Брукеровском спектрометре IFS-28/N с иммерсионным датчиком A, и была впоследствии перемещена на Брукеровский спектрометр Vector 22/N с иммерсионным датчиком B. После передачи сравнение R 2 и погрешностей среднеквадратичного отклонения показали успешность проведения прямой передачи калибровки. Дополнительные испытания показали успешность проведения прямой пересылке других калибровочных моделей с прибора на прибор, а также прямой пересылки моделей на одном приборе, после замены всех главных компонент системы, включая БИК источник, HeNe лазер, детектор, датчики и электронику.

ТЕСТ НА СООТВЕТСТВИЕ

Часто необходимо определить соответствие конечного продукта определённому стандарту. Это легко сделать на спектрометрах Bruker, использующих Тест на соответствие . Для нескольких выбранных образцов каждого вещества измеряется ряд спектров, который будет проверен на соответствие спектрам, определенным независимо стандартным методом. Для каждого вещества наряду со спектром среднеквадратичного отклонения генерируется средний спектр. Затем проводится анализ новых образцов данного вещества, сравнение их спектров с сохранённым средним спектром и оценка, находится ли новый спектр в допустимых пределах, определенных спектром среднеквадратичного отклонения и коэффициентом, регулируемым заказчиком. Типовой отчет теста на соответствие показан на рисунке 13.

АНАЛИЗ СМЕСИ

Во многих фармацевтических процессах часто необходим анализ процесса смешивания двух или более компонентов. Анализ смеси играет важную роль при смешивании порошков, где образцам свойственна неоднородность. Оптимальное соотношение в смеси дает определение конечному продукту. Процесс смешивания должен проверяться в реальном времени с помощью Фурье – БИК спектроскопии. С правильных эталонных смесей снимают спектры, а затем вычисляют средний спектр и спектр среднеквадратичного отклонения. После этого снимают спектры во время перемешивания, обрабатывают их и сравнивают со средним спектром. Процесс смешивания останавливают, если полученный спектр попадает за определяемый пользователем порог среднего спектра желательной смеси.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Спектроскопия Фурье - БИК является быстрым, легким в использовании и достоверным инструментом для гарантии качества и контроля качества в фармацевтической промышленности. Расширенные эксплуатационные показатели технологии преобразования Фурье дают возможность проводить более трудные исследования и позволяют передавать калибровку напрямую. Кроме того, среди потребителей в фармацевтической промышленности распространенны такие методы, как идентификация сырья и проверка качества, определение концентрации активного ингредиента, тест на соответствие конечных продуктов и анализ смеси в продуктах.

• Унылая пора, очей очарованье… Осень как мне прекрасная твоя прощальная краса
• На земле существует четыре разных вида человека Появление человека современного типа: время и место возникновения человека
• Стихотворение А.А. Ахматовой «Не с теми я, кто бросил землю…» (восприятие, толкование, оценка). Анна Андреевна Ахматова. «Не с теми я, кто бросил землю… Не с теми я кто бросил землю на растерзание врагам
• Конъюнктивные формы представления логических функций
• Полупроводниковые резисторы
• Масса квазара. Квазар - это что такое? Тяготение создает линзы
• История журналистики Xxvi съезд кпсс состоялся в
• Правильное летоисчисление на Руси
• Научные труды Джеймс Максвелл
• Олег митяев Олег митяев биография кратко о главном

• Жить без еды высшая ступень развития
• Коллективизация в ссср: причины, сущность, ход и последствия Сущность и итоги коллективизации
• Процесс социализации человека, его периоды, стадии
• Эпигенетика: что управляет нашим генетическим кодом?
• Что такое митоз и какой в профазе митоза происходит процесс?
• Химия всё что нужно знать для ОГЭ
• Форма японской поэзии. Японские стихи. Как правильно писать в японском стиле. В качестве обязательного элемента текста используется киго, "сезонное слово" - повествование ведется в настоящем времени
• К чему может привести глобальное загрязнение окружающей среды Последствия загрязнений
• Феодор студит. Формы общения с ересью
• Святая мученица наталия Акафист святой наталье